COVID-19: TERAPIA IN PILLOLE
DALLA LETTERATURA
Aggiornamento del 30 Aprile 2020
Flavio Quarantiello (1), Michele Iafusco (2), Francesca Orlando (2),
Roberta Gammella (3), Clotilde Ciampa (4), Cristiana Indolfi (5),
Francesco Nunziata (6), Agostino Nocerino (7)
DM Pediatria e Adolescentologia AO San Pio, Benevento (1), DM Pediatria 2 AORN Santobono Pausilipon Napoli (2), Scuola di Specializzazione in Pediatria, Università di Napoli Federico II (3), U.O.C. Neurologia P.O. S.G. Bosco, Napoli (4), Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica dell’Università degli studi della Campania Luigi Vanvitelli (5), DM Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università di Napoli Federico II (6), Clinica Pediatrica ASUFC Udine (7)
TERAPIE RECENTI
Ivermectina Idrossiclorochina-Ivermectina
Darunavir-Cobicistat Colchicina
Cellule mesenchimali endovena Plasma di convalescente
AGGIORNAMENTI PER FARMACI
Azitromicina Azitromicina-Idrossiclorochina
Remdesivir Remdesivir-Clorochina
Lopinavir – Ritonavir Ribavirina
Eparina a basso peso molecolare Favipiravir
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PER I SEGUENTI PRODOTTI
Immunoglobuline EV Teicoplanina
Per l’utilizzo clinico dei farmaci è raccomandato il consenso informato dei genitori in quanto uso off label.
TERAPIE RECENTI
IVERMECTINA
Punti salienti
- L’ivermectina è un inibitore del virus COVID-19 (SARS-CoV-2) in vitro.
- Un singolo trattamento è in grado di determinare una riduzione di 5000 volte del virus a 48 ore in colture cellulari.
- L’ivermectina è approvato dalla FDA per le infezioni parassitarie.
- L’ivermectina è ampiamente disponibile, in quanto incluso nell’elenco dei farmaci essenziali dell’OMS.
L’ivermectina è un agente antiparassitario ad ampio spettro approvato dalla FDA (1) che negli ultimi anni ha mostrato di avere attività antivirale contro un’ampia gamma di virus in vitro(2,3,4,5).
E’ stato provato che il farmaco limita l’infezione da virus a RNA come DENV 1-4 4 , West Nile Virus (6), virus dell’encefalite equina venezuelana (VEEV) (3) e virus dell’influenza (2) con un’attività inibitoria sul trasporto nucleare che ne blocca la replicazione.
Per tale motivo si è ipotizzato che l’ivermectina potesse avere un’attività inibitoria sul trasporto nucleare del SARS-CoV-2.
Sono state infettate cellule Vero con SARS-CoV-2 e l’aggiunta di ivermectina ha determinato a 48 ore una riduzione dell’RNA virale di circa 5000 volte rispetto ai controlli, con blocco della capacità di replicazione virale (7).
Questi risultati dimostrano che l’ivermectina ha un’azione antivirale contro il SARS-CoV-2 in vitro, e che una singola dose del farmaco è in grado di controllare la replicazione virale entro 24-48 ore.
In conclusione la somministrazione di ivermectina in pazienti affetti da SARS-CoV-2, nelle prime fasi dell’infezione, potrebbe aiutare a limitare la carica virale, prevenire la progressione della malattia grave e limitare la trasmissione interumana.
1) Gonzalez Canga, et al. The pharmacokinetics and interactions of ivermectin in humans–a mini-review AAPS J, 10 (1) (2008), pp. 42-46
2) Influenza A viruses escape from MxA restriction at the expense of efficient nuclear vRNP import Sci Rep, 6 (2016), p. 23138
3) L. Lundberg, et al. Nuclear import and export inhibitors alter capsid protein distribution in mammalian cells and reduce Venezuelan Equine Encephalitis Virus replication Antiviral Res, 100 (3) (2013), pp. 662-672
4) M.Y. Tay, et al. Nuclear localization of dengue virus (DENV) 1-4 non-structural protein 5; protection against all 4 DENV serotypes by the inhibitor Ivermectin Antiviral Res, 99 (3) (2013), pp. 301-306
5) K.M. Wagstaff, et al. Ivermectin is a specific inhibitor of importin alpha/beta-mediated nuclear import able to inhibit replication of HIV-1 and dengue virus The Biochemical journal, 443 (3) (2012), pp. 851-856
6) S.N.Y. Yang, et al.The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin alpha/beta1 heterodimer Antiviral Res (2020), p. 104760
7) Caly L., et al. The FDA approved Drug Invermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro, Antiviral Reasearch ,https: // doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787
IDROSSICLOROCHINA e IVERMECTINA
Possibile azione sinergica per chiemioprofilassi e /o terapia del COVID-19
Patrì A. e Fabbrocini G.(1) dell’Università Federico II di Napoli hanno recentemente pubblicato una loro osservazione sulla possibile associazione dei due farmaci per bloccare l’ingresso del SARS-CoV-2 nelle cellule umane e la sua replicazione. L’idrossiclochina agisce sia alterando il recettore per l’ingresso del virus nella cellula, che riducendo l’attivazione delle T-cell dell’ospite (responsabile dell’innesco della tempesta citochinica) (2), mentre l’ivermectina agirebbe come inibitore specifico dell’importazione nucleare mediata dalla importina alfa/beta sopprimendo la replicazione virale di molti virus a RNA (3), tra cui anche il SARS-CoV-2 (4).
L’associazione dei due farmaci sarebbe possibile, ma sono necessari studi clinici per avere conferma di questa ipotesi terapeutica.
1. Patrì A, Fabbrocini G Hydroxychloroquine and ivermectin: a synergistic combination for COVID-19 chemoprophylaxis and/or treatment?, Journal of the American Academy of Dermatology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2020.04.017.
2. Zhou D, Dai SM, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. J Antimicrob Chemother. 2020;dkaa114.
3. Lv C, Liu W, Wang B et al. Ivermectin inhibits DNA polymerase UL42 of pseudorabies virus entrance into the nucleus and proliferation of the virus in vitro and vivo. Antiviral Res. 2018;159:55–62.
4. Caly L, Druce JD, Catton MG et al. The FDA approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARSCoV-2 in vitro. Antiviral Research. https:// doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104787
DARUNAVIR-COBICISTAT
Antivirale utilizzato per il trattamento dell’HIV, utilizzato in associazione con l’idrossiclorochina in una coppia dell’età di 60 anni ricoverata per dispnea e febbre da COVID-19. La moglie, parzialmente immunocompromessa per chemioterapia, è stata dimessa dopo 6 giorni; il marito ha invece richiesto cure intensive, ma è anche lui guarito (1).
In una paziente con polmonite da COVID-19 con altre patologie concomitanti trattata con idrossiclorochina e lopinavir/ritonavir, sostituito con darunavir-cobicistat per comparsa di diarrea, sospeso a sua volta per persistenza di patologia gastrointestinale (2).
L’associazione darunavir-cobicistat ha lo stesso meccanismo di azione del lopinavir-ritonavir, ma viene al momento poco utilizzata perché può avere significative interazioni con l’assorbimento ed il metabolismo di altri farmaci comunemente usati.
1. Spezzani V, Piunno A, Iselin HU. Benign COVID-19 in an immunocompromised cancer patient – the case of a married couple. Swiss Med Wkly. Apr 11;150, 2020
2. Bartiromo M, Borchi B, Botta A, et al. Threatening drug-drug interaction in a kidney transplant patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).Transpl Infect Dis. Apr 12 2020. Online ahead of print.
CELLULE MESENCHIMALI ENDOVENA
Prevenire e invertire la tempesta di citochine può essere la chiave di volta per salvare i pazienti con grave polmonite COVID-19. Nello studio di Leng (1), le cellule staminali mesenchimali (MSC) hanno dimostrato di possedere una potente e completa funzione immunomodulante. Lo studio effettuato su 7 pazienti affetti da polmonite COVID-19 ha evidenziato che già dopo due giorni dalla somministrazione di MSC vi era un miglioramento significativo della funzione polmonare e della situazione clinica generale. Tre pazienti di cui uno grave grave sono guariti e dimessi dopo 10 giorni dall’inizio della terapia. Con questa terapia, nel giro di solo 3-6 giorni, si è ottenuto un aumento dei linfociti periferici, una riduzione della PCR e delle cellule immunitarie secernenti le citochine e il TNF-α si è ridotto significativamente rispetto al gruppo di controllo placebo. Inoltre, il profilo di espressione genica ha mostrato che le MSC erano ACE2 – e TMPRSS2 -, il che significa che le MSC erano libere dall’infezione COVID-19. Pertanto, gli Autori concludono che la somministrazione endovenosa di MSC è stata sicura ed efficace come terapia dei pazienti con polmonite COVID-19, in particolare quelli in condizioni critiche.
Lo studio è stato valutato dalla dott.ssa Elisabeth M. Bik che su PubPeer ha espresso alcuni dubbi in merito all’età dei pazienti trattati (<55 aa) vs il gruppo controllo (<65 aa) e sul troppo piccolo numero dei pazienti trattati.
1. Leng Z, Zhu R, Hou W et al, Transplantation of ACE2- Mesenchymal Stem Cells Improves the Outcome of Patients with COVID-19 Pneumonia. Aging and Disease – Volume 11, Number 2, April 2020 http://dx.doi.org/10.14336/AD.2020.0228
PLASMA DI CONVALESCENTE come terapia per COVID-19
La somministrazione di plasma iperimmune di pazienti convalescenti è stata già utilizzata con risultati incoraggianti durante le epidemie SARS (1,2), Ebola (3), MERS (4), H1N1 (5). Una meta-analisi di Mair-Jenkins ha dimostrato che la mortalità si è ridotta dopo che, pazienti con grave infezione respiratoria acuta, hanno ricevuto alcune dosi di plasma di convalescenza, con nessun evento avverso o complicanza rilevata dopo il trattamento (6). Una possibile spiegazione dell’efficacia della terapia, è che gli anticorpi presenti nel plasma dei convalescenti, potrebbero aiutare a sopprimere la viremia. Pertanto, teoricamente, potrebbe essere più efficace utilizzare tale terapia nella fase iniziale della malattia virale (7).
Anche Shen ha condotto recentemente uno studio per valutare l’efficacia di tale terapia, su 5 pazienti molto critici COVID-19 con sindrome da distress respiratorio acuta (ARDS) in ventilazione meccanica assistita e carica virale persistentemente alta nonostante il trattamento antivirale. Dopo la somministrazione di plasma di convalescenti, lo stato clinico di tutti i pazienti è migliorato progressivamente in circa 1 settimana, come evidenziato dalla normalizzazione della temperatura corporea, dalla riduzione del SOFA score, dall’aumento del PAO2/FIO2 e dalla negativizzazione della carica virale. La sindrome da distress respiratorio acuto si è risolta in 4 pazienti a 12 giorni dall’avvio del trattamento con possibilità di svezzare dalla ventilazione assistita 3 pazienti in 2 settimane. Questi risultati dimostrano che la somministrazione di plasma di convalescenti in pazienti in condizioni anche molto gravi affetti da COVID-19, è seguita da un miglioramento clinico (8).
Roback (9) ha analizzato lo studio di Schen con occhio critico, sottolineandone i limiti come la mancanza di un gruppo di controllo e la concomitante somministrazione di altri farmaci come gli antivirali e gli steroidi, possibili fattori confondenti. Inoltre sottolinea che la somministrazione precoce della terapia nella fase iniziale della malattia, prima che si sviluppi una risposta umorale al COVID-19 propria del paziente, potrebbe essere più efficace. Da considerare la possibiltà di eventi avversi secondari alla somministrazione del plasma (febbre, reazioni allergiche, broncospasmo potenzialmente letale, lesioni polmonari acute trasfusione-correlate, sovraccarico circolatorio, rischio di infezione e trasmissione della malattia) (10).
1. Soo YO, Cheng Y, Wong R, et al. Retrospective comparison of convalescent plasma with continuing high-dose methylprednisolone treatment in SARS patients. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 676–78.
2. Cheng Y, Wong R, Soo YO, et al. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in Hong Kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 44–46.
3. WHO. Use of convalescent whole blood or plasma collected from patients recovered from Ebola virus disease for transfusion, as an empirical treatment during outbreaks. 2014. http://apps.who.int/iris/rest/ bitstreams/604045/retrieve (accessed Feb 20, 2020)
4. Arabi Y, Balkhy H, Hajeer AH. Feasibility, safety, clinical, and laboratory effects of convalescent plasma therapy for patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a study protocol. Springerplus 2015; 4: 709.
5. Hung IF, To KK, Lee CK, et al. Convalescent plasma treatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus infection. Clin Infect Dis 2011; 52: 447–56
6. Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of convalescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis 2015; 211: 80–90.
7. Chen L, Xiong j et al Convalescent plasma as a potential therapy for COVID-19. Lancet Infect Dis 2020 Apr;20(4):398-400. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30141-9. Epub 2020 Feb 27.
8. Shen C, Wang Z, Zhao F et al. Treatment of critically patients with COVID-19 with convalescent plasma. Jama. March 27, 2020. doi:10.1001/jama.2020.4783.
9. Roback J D, Guarner J. Convalescent plasma to treat COVID-19. Possibilities and challenges. Jama. March 27, 2020. doi:10.1001/jama.2020.4940.
10. Leider J P, Brunker P A, Ness P M. Convalescent transfusion for pandemic influenza: preparing blood banks for a new plasma product? Transfusion. 2010;50(6):1384-1398. doi:10.1111/j.1537-2995.2010. 02590.x.
AGGIORNAMENTI FARMACI
CLOROCHINA
Diversi sono gli studi in vitro che mirano ad evidenziare i meccanismi attraverso cui la clorochina esplica l’attività antivirale. Tra i possibili meccanismi d’azione vi sono: la capacità di aumentare il pH endosomiale, determinante per la fusione virus-cellula; l’inibizione dell’attività dei toll-like receptor; l’interferenza con la biosintesi dell’acido sialico, componente delle catene glicosilate del recettore cellulare ACE2; la riduzione della capacità cellulare di realizzare endocitosi mediata da recettori. (1-3)
Tuttavia i dati a disposizione sull’efficacia clinica sono ancora scarsi e sono prevalentemente di tipo aneddotico; gli stessi dati cinesi provengono da ospedali diversi che potrebbero aver seguito protocolli diversi, con gruppi controllo variabili (nessuno, placebo, altri antivirali, ecc.), e differenti indicatori primari. (4,5)
In Italia, l’utilizzo per il trattamento dei pazienti affetti da infezione da SARS-CoV2 è stato autorizzato a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale con Determinazione AIFA del 17 marzo 2020. L’utilizzo approvato è da intendersi unicamente per il trattamento e non per la profilassi di COVID-19.
Prima della prescrizione si richiama l’attenzione ad una attenta valutazione del paziente, in particolare nei casi di disturbi della conduzione cardiaca, carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (favismo) o la presenza di altre terapie concomitanti.
TOSSICITA’
· Prolungamento del QT nel sovradosaggio acuto ed alle dosi raccomandate
· Cardiotossicità nel sovradosaggio acuto ed alle dosi raccomandate
· Retinopatia
· Prestare attenzione alle interazioni farmacologiche
DOSAGGIO
ADULTI: 500 mg bid il primo giorno poi 250 mg bid dalla seconda alla decima giornata (6)
S. Olofsson, U. Kumlin, K. Dimock, N. Arnberg. Avian influenza and sialic acid receptors: more than meets the eye? Lancet Infect Dis, 5 (2005), pp. 184-188
1) V. Tricou, N.N. Minh, T.P. Van, et al. A randomized controlled trial of chloroquine for the treatment of dengue in Vietnamese adults. PLoS Negl Trop Dis, 4 (2010), p. e785
2) T. Y. Hu, M. Frieman, J. Wolfarm Insights from nanomedicine into chloroquine efficacy against COVID-19. Nature nanotechnology 23-03.2020
3) Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research 30, 269–271, 2020
4) V. Tricou, N.N. Minh, T.P. Van, et al. A randomized controlled trial of chloroquine for the treatment of dengue in Vietnamese adults. PLoS Negl Trop Dis, 4 (2010), p. e785
5) Gestione domiciliare della terapia precoce Covid-19 -documento SIMIT condiviso da FIMMG e SIMG, versione 27 marzo 2020
Associazione Clorochina – Remdesivir
IDROSSICLOROCHINA
Benché alcuni studi condotti in vitro (1,2), su animali e su pazienti COVID-19 (3) avessero ottenuto risultati incoraggianti per l’utilizzo della clorochina (CQ) e dell’idrossiclorochina (HCQ) nel trattamento della COVID-19, attualmente non ci sono ancora prove univoche e convincenti, sostenute da studi clinici ben progettati, per supportare l’uso di CQ / HCQ con buona efficacia e sicurezza.
Tang W, Cao G et al (4) hanno condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in parallelo, per valutare i risultati dell’aggiunta di HCQ orale al trattamento di pazienti ospedalizzati per COVID 19. Sono stati creati dunque due gruppi di pazienti (trattati – non trattati) e l’HCQ è stata somministrata, nel gruppo dei trattati, ad una dose d’attacco di 200 mg al giorno per tre giorni seguita da una dose di 800 mg al giorno per i giorni successivi, per 2 o 3 settimane totali di trattamento in base alla gravità della malattia.
L’obiettivo primario dello studio era la negativizzazione di SARS-CoV-2 entro 28 giorni mentre tra gli obiettivi secondari si includeva l’alleviamento dei sintomi clinici, considerato come risoluzione dalla febbre a una temperatura ascellare di ≤36.6, normalizzazione di SpO2 (> 94% in a.a.), scomparsa dei sintomi respiratori tra cui tosse, produzione di espettorato e mancanza di respiro.
Dai risultati ottenuti sembrerebbe che l’aggiunta di idrossiclorochina all’attuale trattamento standard possa portare ad una più rapida normalizzazione della PCR e della linfocitopenia basale rispetto al gruppo di controllo non trattato sebbene non vi sia alcuna evidenza a favore di una più precoce e sostenuta negativizzazione del virus né dell’effetto inibitorio sulla replicazione dello stesso, in accordo con lo studio di Barnard (5) che già qualche anno fa mostrava un’efficacia molto limitata della clorochina (e simili) nell’inibire la replicazione di SARS-CoV-2. Inoltre, nella valutazione rischio-beneficio, gli effetti collaterali del trattamento devono essere attentamente considerati e monitorati in quanto eventi avversi sono stati trovati nell’8,8% dei pazienti appartenenti a gruppo di controllo e nel 30% dei destinatari di HCQ, con due eventi avversi gravi. L’evento avverso più comune nei trattati è stata invece la diarrea (10%).
L’utilizzo dell’Idrossiclorochina è inserito nelle linee guida cinesi per il management dei pazienti COVID-19.
In Italia l’uso è consentito, off-label, unicamente nell’ambito del piano nazionale di gestione dell’emergenza COVID-19, ed è a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale con Determinazione Aifa del 17 marzo 2020. L’utilizzo approvato è da intendersi unicamente per il trattamento e non per la profilassi di COVID-19 (6).
TOSSICITA‵
- Disturbi gastrointestinali, come vomito e diarrea
- Tossicità oculare, inferiore a quella della clorochina. La retinopatia è una possibile complicanza del trattamento in caso di dosaggio elevato ed esposizione prolungata (7)
- Insufficienza epatica o renale
- Prolungamento del QT nei pazienti con specifici fattori di rischio (es. insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia, precedenti di disritmie ventricolari, ipokaliemia e/o ipomagnesemia non corrette, concomitante somministrazione di agenti che prolungano l’intervallo QT). L’entità del prolungamento può aumentare con l’aumento della concentrazione del farmaco. Pertanto non si deve superare la dose raccomandata
- Prestare attenzione alle interazioni farmacologiche
- Controindicazioni relative o patologie in cui non è raccomandata includono casi di porfiria epatica, ipersensibilità al lattosio, anomalie del metabolismo del galattosio, deficit di lattasi e sindrome da malassorbimento/intolleranza digestiva a causa della presenza di lattosio come eccipiente.
DOSAGGIO
ADULTI: 400 mg bid il primo giorno, poi 200 mg bid per 7-10 giorni.
ETA’ PEDIATRICA: 4-6 mg/kg per 7-10 giorni. Le formulazioni dosate a 200 mg sono controindicate in bambini di età inferiore a 6 anni o comunque con peso inferiore a 31 Kg.
1) Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020; 30: 269-71.
2) Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing
design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome
coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020. doi:10.1093/cid/ciaa237
3) Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020; 14: 72-3.
4) Tang W, Cao Z et al. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. Medrixv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.10.20060558
5) Barnard D, Day C, Bailey K, et al. Evaluation of immunomodulators, interferons and known in vitro SARS-coV inhibitors for inhibition of SARS-coV replication in BALB/c mice. Antivir Chem Chemother 2006; 17: 275-84.
6) AIFA- Idrossiclorochina nella terapia dei pazienti adulti con COVID 19
7) Dan Zhou D., Sheng-Ming Dai, Qiang Tong. COVID-19: A Recommendation to Examine the Effect of Hydroxychloroquine in Preventing Infection and Progression. J Antimicrob Chemother 2020 Mar 20
AZITROMICINA
I macrolidi (come eritromicina, claritromicina, azitromicina) oltre all’attività batterica hanno effetti antiinfiammatori (1), e diversi autori hanno riportato un effetto antivirale in vitro dell’azitromicina contro vari patogeni con l’eccezione dell’influenza H1N1, ed alcuni studi su adulti suggeriscono che il carico virale di SARS-CoV-2 dopo trattamento con azitromicina è ridotto. E’ stato suggerito che l’effetto sia dovuto ad interazione con il recettore con la proteina CD147 (recettore delle cellule ospiti) o con la sua espressione, con conseguente inibizione della invasione e disseminazione di SARS-CoV-2 (2).
Idrossiclorochina/azitromicina: Uno studio osservazionale non controllato che ha valutato una coorte di 80 pazienti adulti (18-88 anni, età media 52 anni) con una infezione relativamente modesta trattati con una associazione di idrossiclorochina (200 mg tre volte al giorno per 10 giorni) ed azitromicina (500 mg il giorno 1, poi 250 mg nei successivi 4 giorni) ha osservato un miglioramento clinico in tutti, con l’eccezione di un ottantaseienne deceduto ed un settantaquattrenne ancora in Terapia Intensiva al momento dell’invio dell’articolo, con:
- Rapida riduzione della carica virale nasofaringea (83% negativi al giorno 7, e 93% al giorno 8).
- Negatività delle colture nel 97,5% dei casi al giorno 5, con conseguente dimissione rapida e durata media del ricovero di 5 giorni
- Lo studio ha escluso i casi con quadro suggestivo di canalopatia cardiaca
Gli autori sottolineano perciò l’urgenza di valutare l’efficacia di questa strategia terapeutica su larga scala (3).
Sono stati espressi timori di un maggior rischio di prolungamenti gravi del QT in caso di associazione dei due farmaci. I dati del FAERS (Food and Drug Administration’s Adverse Event Reporting System, USA) indicano un Proportional Reporting Ratios (PRR) ed 95% un intervallo di confidenza (CI) più elevato in terapia con azitromicina che con idrossiclorochina/clorochina [Proportional Reporting Ratios rispettivamente di 4.10 (3.80-4.42) per l’azitromicina e 1.43 (1.29-2.59) per HCQ/CQ] (4). Gli studi finora disponibili non hanno però rilevato gravi eventi avversi; altri studi sono attualmente in corso (5).
DOSAGGIO
ADULTI: 500 mg il primo giorno, 250 mg nei 4 giorni successivi
PEDIATRICO: 10 mg/kg/die in singola somministrazione per 5 giorni
1) Ohe M, ki Shida H, Jodo S et al. Macrolide treatment for COVID-19: Will this be the way forward?. Biosci Trends. 2020 Apr 5. Online ahead of print
2) Ulrich H, Pillat MM. CD147 as a Target for COVID-19 Treatment: Suggested Effects of Azithromycin and Stem Cell Engagement. Stem Cell Rev Rep. Apr 2020,. Online ahead of print
3) Gautret P., Lagiera J.C., Parola P. et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel Med Infect Dis. 2020 Apr. Online ahead of print
4) Damle B, Manoli Vourvahis M., Erjian Wang E., et al. Clinical Pharmacology Perspectives on the Antiviral Activity of Azithromycin and Use in COVID. Clinical Pharmacology & Therapeutics. In press
5) Sarayani A, Cicali B, Henriksen CH, Brown JD. Safety signals for QT prolongation or Torsades de Pointes associated with azithromycin with or without chloroquine or hydroxychloroquine. Res Social Adm Pharm. 2020 Apr 19:S1551-7411(20)30391-0
REMDESIVIR
I dati al momento disponibili hanno fatto ritenere che il Remdesivir possa essere considerato un farmaco importante nel trattamento delle infezioni da COVID-19 (1-2). Ma uno studio non randomizzato su base compassionevole in 61 pazienti con saturazione di O2 ≤94% (8 dei quali esclusi per impossibilità di analizzarne i dati) trattati con Remdesivir alla dose di 200 mg EV nel primo giorno, e successivamente alla dose di 100 mg/die EV per i successivi 9 giorni ha osservato un miglioramento clinico in 36 casi (57%), inclusi 17 (su 30) che avevano ricevuto una ventilazione meccanica; 7 (13%) i deceduti). In 32 casi (60%) sono stati osservati effetti indesiderati durante il follow-up. I pazienti i cui dati sono stati analizzati provenivano dagli Stati Uniti (22 casi), dall’Europa o dal Canada (22 casi) e dal Giappone (9 casi). Gli autori concludono che la valutazione dell’efficacia del farmaco richiede uno studio randomizzato, placebo controllato (3).
Lo studio è stato però criticato dalla Infectious Diseases Society of America (IDSA) per il piccolo numero di pazienti trattati e per l’assenza di un braccio di controllo.
Un Editoriale pubblicato nel British Medical Journal conclude che il meccanismo di azione del Remdesivir lo rende potenzialmente utile nel trattamento del COVID-19, ma che una conclusione si può ottenere solo da studi ben controllati randomizzati, segnalando che attualmente sono in corso almeno 23 studi che programmano di arruolare 23.500 pazienti, ma che meno di un quarto sono in doppio cieco, e alcuni sono studi osservazionali non controllati; sarebbe perciò opportuno l’uso di protocolli standardizzati (4).
DOSAGGIO
ADULTI: Dose iniziale 200 mg E.V. il primo giorno, seguita da 100 mg E.V. una volta al giorno per 9 giorni
DOSAGGIO PEDIATRICO: Per bambini di peso < 40 kg,
- Dose carico 5 mg/kg IV (infusa in 30 min) il giorno 1
- Dose standard 2,5 mg/kg IV dal giorno 2 e per 9-13 giorni
1) Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research vol. 30, 269–271, 2020.
2) Ko WC, Rolain JM, Lee NY, et al. Arguments in favour of remdesivir for treating SARS-CoV-2 infections. Int J Antimicrob Agnts. 2020 Mar 6
3) Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al . Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. N Engl J Med 2020. [Epub ahead of print.]
4) Ferner RE, Aronson JK. Remdesivir in covid-19. BMJ. 2020 Apr 22;369
LOPINAVIR e RITONAVIR
Uno studio Cinese che ha arruolato 47 pazienti ricoverati presso il Rui’an People’s Hospital tra il 22 ed il 29 gennaio suddivisi in due gruppi, uno trattato e l’altro non trattato con Lopinavir/Ritonavir (in associazione a farmaci adiuvanti quali Interferon per aerosol (5 MU in 2 ml di acqua sterile due volte al giorno), Arbidolo (compresse 200 mg tre volte al giorno) ed altri farmaci utilizzati come antiinfiammatori o antiinfettivi (Metoxyfenamina in capsule, eucaliptolo limonene e pinene capsule enteriche soffici moxifloxacina compresse o iniezioni) ha osservato una buona risposta clinica in entrambi i gruppi, ma con una più rapida riduzione della temperatura corporea e normalizzazione di leucociti, linfociti, PCR e piastrine nel gruppo trattato (7,8±3,09 giorni contro 12,0±0,82 giorni nel gruppo non trattato) (1).
Una Review Indiana suggerisce che nei bambini con polmonite grave o clinicamente critici vada considerato un trialcon idrossiclorochina o lopinavir/ritonavir (2).
Uno studio di simulazione molecolare ed altre metodiche ha osservato le modalità di legame nei complessi con SARS-CoV-2, ed una efficacia maggiore del Ritonavir rispetto al Lopinavir (3).
DOSAGGIO
ADULTI: Lopinavir 400 mg, Ritonavir 100 mg per os, ogni 12 ore per 1-2 settimane.
ETA’ PEDIATRICA:
Lopinavir / Ritonavir (200 mg / 50 mg) Dosi raccomandate:
– peso 7–15 kg, 12 mg /3 mg/kg due volte/die
– peso 15–40 kg, 10 mg/2,5 mg/kg due volte/die
– peso > 40 kg, 400 mg/100 mg due volte/die per 1-2 settimane
Tuttavia, l’efficacia, il corso del trattamento e la sicurezza dei suddetti farmaci rimangono da determinare.
1) Ye XT, Luo YL, Xia SC, Sun QF, et al. Clinical efficacy of lopinavir/ritonavir in the treatment of Coronavirus disease 2019. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020 Mar;24(6):3390-3396
2) Sanka J., Dhochak N., Kabra S.K., Rakesh L. COVID-19 in Children: Clinical Approach and Management. Indian J Pediatr 2020 Apr 27. Online ahead of print.
3) Nutho B., Mahalapbutr P., Hengphasatporn K, et al. Why are Lopinavir and Ritonavir Effective against the Newly Emerged Coronavirus 2019? Atomistic Insights into the Inhibitory Mechanisms. Biochemistry. 2020 Apr 24. Online ahead of print
RIBAVIRINA
Analogo della guanosina che interferisce con la replicazione del DNA e RNA virale ed inibisce la generazione della guanosina attraverso l’inibizione della inosina monofosfato deidrogenasi (1). Anche in caso di blocco incompleto gli acidi nucleici virali vanno incontro a mutazioni casuali che possono ridurre la vitalità del virus (2). E’ stata utilizzata durante l’epidemia di SARS (3, 4) e MERS, in associazione a IFN‐α2b or IFN‐α2a (5) .
Il governo cinese ha raccomandato l’uso della ribavirina per i casi di polmonite da COVID-19 nel Treatment Plan Edition 5, ad una dose orale iniziale di 4 g, seguita da 1,2 g per os ogni 8 ore. Nella edizione 5 rivista la dose fu modificata a 500 mg 2 o 3 volte al giorno. Sulla base delle prime esperienze cliniche, sono stati iniziati studi controllati. Risultati incoraggianti sono stati ottenuti con gli studi in vitro contro il ceppo WIV04 del COVID-19 (6-7).
La ribavirina riduce la concentrazione dell’emoglobina, evento indesiderato per i pazienti con distress respiratorio (8).
DOSAGGIO
ADULTI: Dose da carico 4 grammi, seguita da 1,2 grammi ogni 8 ore PER OS (Cina, Treatment Plan Edition 5)
Sostituito da
8 mg/kg EV ogni 8-12 ore; dose massima 500 mg EV 2 o 3 volte al giorno (Cina, Treatment Plan Revision Edition 5) (5).
1) Graci JD, Cameron CE. Mechanisms of action of ribavirin against distinct viruses. Rev Med Virol. 2006;16(1):37-48.
2) Crotty S, Cameron CE, Andino R. RNA virus error catastrophe: direct molecular test by using ribavirin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98(12):6895‐6900
3) Peiris JS, Chu CM, Cheng VC, et al. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet. 2003;361(9371):1767-1772.
4) Lee N, Hui D, Wu A, et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. N Engl J Med. 2003;348(20):1986-1994.
5) Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa‐2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014; 14(11):1090‐1095
6) Khalili JS, Zhu H, Mak A, Yan Y, Zhu Y. Novel coronavirus treatment with ribavirin: Groundwork for evaluation concerning COVID-19. J Med Virol. 2020 Mar 30
7) Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019‐nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30:269‐271
8) Martinez MA. Compounds with therapeutic potential against novel respiratory 2019 coronavirus. Antimicrob Agents Chemother Apr 21;64(5) 2020
TOCILIZUMAB
Uno studio cinese riporta l’utilizzo su 15 pazienti (1), con miglioramento clinico e laboratoristico in 10 pazienti. Tre pazienti sono deceduti e 2 hanno presentato un peggioramento clinico. Di questi, 4 avevano ricevuto un’unica dose di Tocilizumab.
Uno studio italiano riporta l’efficacia in 3 pazienti trattati in seguito a peggioramento del quadro respiratorio in rapido peggioramento, con miglioramento clinico e laboratoristico (2)
Tra i possibili effetti collaterali del Tocilizumab nel trattamento di COVID-19 è stata evidenziata la possibilità di una correlazione del farmaco con l’osteonecrosi della mandibola farmaco-correlata (3).
DOSAGGIO
ADULTI: Dose unica di 8 mg/kg (fino ad un massimo di 800 mg/dose)
Una seconda dose uguale alla precedente può essere somministrata dopo 12 ore in caso di mancato miglioramento della funzione respiratoria ed una terza dose dopo altre 24-36 (6)
ETA’ PEDIATRICA: 10 mg/kg < 30 Kg, 8 mg/kg > 30 Kg
1) Luo P, Liu Y, Qiu L, Liu X, Liu D, Li J. Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience [published online ahead of print, 2020 Apr 6]. J Med Virol. 2020;10.1002/jmv.25801.
2) Di Giambenedetto S, Ciccullo A, Borghetti A, et al. Off-label Use of Tocilizumab in Patients with SARS-CoV-2 Infection [published online ahead of print, 2020 Apr 16]. J Med Virol. 2020;10.1002/jmv.25897.
3) SIMIT Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali. Linee guida sulla gestione terapeutica e di supporto per pazienti con infezione da coronavirus COVID-19. Edizione 2.0, 12 marzo 2020
CORTICOSTEROIDI
Russell C. et al (1), hanno esaminato le pubblicazioni scientifiche ad oggi disponibili sull’efficacia o meno dell’uso dei corticosteroidi nella patologia respiratoria causata dal SARS-CoV 2., evidenziando come gli studi fossero prevalentemente osservazionali, e che l’utilizzo dei corticosteroidi era stato riservato solo ai pazienti più critici. Ciò può aver causato una distorsione di selezione e un bias che ha contribuito a considerare come un rapporto causa-effetto l’aumento della mortalità nei gruppi di pazienti trattati con corticosteroidi.
La revisione sistematica dell’uso dei corticosteroidi nella SARS (2) ha evidenziato che su 29 studi, 4 hanno sottolineato un probabile effetto peggiorativo sulla malattia grave, mentre altri 25 studi non hanno fornito alcuna evidenza né favorevole né contraria. Secondo Russell tali evidenze cliniche non definitive non sono una ragione sufficiente per abbandonare l’uso dei corticosteroidi nella polmonite da SARS-CoV-2 (1) .
Studi successivi hanno infatti valutato positivamente l’uso dei corticosteroidi quando somministrati a dosi basse o moderate nei pazienti affetti da coronavirus.
Ad esempio, in uno studio retrospettivo su 401 pazienti con SARS (3), è stato riscontrato che un uso corretto dei corticosteroidi riduceva la mortalità e la durata della degenza ospedaliera dei pazienti critici senza causare altre complicazioni.
Ricerche pertinenti sono state condotte anche per altre malattie respiratorie associate a virus, come la polmonite associata all’influenza. Ad esempio, in uno studio di coorte prospettico che ha arruolato 2141 pazienti con polmonite virale da influenza A (H1N1) (4), dosi basse/moderate di corticosteroidi (25-150 mg/die di metilprednisolone) hanno ridotto la mortalità nei pazienti con rapporto SaO2/FiO2 <300 mmHg.
In un’altra revisione sistematica (5) i corticosteroidi sembrerebbero ridurre la mortalità e la necessità di ventilazione meccanica in pazienti con polmonite grave di comunità (CAP).
A causa delle limitazioni metodologiche nelle prove disponibili, l’uso di corticosteroidi rimane controverso. L’utilizzo prolungato di corticosteroidi ad alte dosi è associato a potenziali rischi (infezioni secondarie, diabete, ipertensione, osteoporosi) e a ridotta clearance virale. D’altra parte, la tempesta citochinica legata alla risposta immunitaria del soggetto, in assenza di terapia corticosteroidea, potrebbe determinare una polmonite molto più grave e rapidamente progressiva.
Il trattamento con corticosteroidi può essere dunque considerato un’arma a doppio taglio (6). Non sembrerebbe adeguato l’uso smodato e non finalizzato dei corticosteroidi in tutti i pazienti, soprattutto in tutte le fasi della malattia, sebbene si ritiene possano essere utili brevi cicli (≤ 7 giorni) di corticosteroidi a dosi basse/moderate (≤ 0,5–1 mg/kg al giorno di metilprednisolone) in pazienti critici e selezionati con polmonite da SARS-CoV-2 (7). Il massimo beneficio si otterrebbe soprattutto se si riuscisse a definire e quindi ad individuare precocemente i fattori prognostici negativi all’evoluzione della polmonite lieve/moderata verso un quadro di ARDS.
In supporto a questa ipotesi vi è una forte associazione tra infiammazione sistemica disregolata e la progressione (riparazione disadattiva) verso l’ARDS. Nei pazienti con ARDS, la down-regolation mediata dai recettori per i glucocorticoidi dell’infiammazione sistemica e polmonare, è essenziale per ripristinare l’omeostasi tissutale e accelerare la risoluzione del danno alveolare diffuso e della disfunzione extra-polmonare degli altri organi. Tutto questo può essere significativamente migliorato da un trattamento prolungato con corticosteroidi a bassa o moderata dose (8).
L’infiammazione e la coagulazione disregolate osservate nell’infezione da SARS-CoV-2 sono molto simili a quelle delle ARDS da altre patologie multifattoriali, dove ampie prove hanno dimostrato la capacità dei trattamenti corticosteroidei di down-regolare l’infiammazione, la coagulazione, la fibro-proliferazione e di accelerare la risoluzione della malattia. Inoltre, nella malattia da SARS-CoV-2, i reperti della TC torace (9) e istologici polmonari (10) appaiono del tutto compatibili con una malattia polmonare infiammatoria sensibile ai corticosteroidi.
Inoltre recenti studi hanno evidenziato che la malattia da COVID-19 è associata ad una tempesta citochinica che ricorda quella presente nella linfoistiocitosi emofagocitica secondaria, condizione anch’essa che risponde alla corticosteroidoterapia (11).
DOSAGGIO
Il metilprednisolone per via endovenosa (1–2 mg /kg/die) è raccomandato per 3-5 giorni, ma non per un uso a lungo termine
1) Russel CD et al. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. The Lancet. 2020 Feb 7. (2) Stockman LJ et al. SARS: systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006 Sep 3.
2) Chen RC et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest. 2006 Jun.
3) Li H et al. Effect of low-to-moderate-dose corticosteroids on mortality of hospitalized adolescents and adults with influenza A(H1N1) pdm09 viral pneumonia. Influenza Other Respir Viruses. 2017 Jul 11.
4) Siemieniuk RA et al. Corticosteroid therapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2015 Oct 6.
5) Lianhan Shang et al. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. The Lancet.2020 Feb 29.
6) Zhao JP et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Chinese journal of tuberculosis and respiratory diseases. 2020 Feb 8
7) Stanley P. Another decade, another coronavirus. N Engl J Med. 2019.
8) Tang L et al. Severe COVID-19 pneumonia: Assessing inflammation burden with volume-rendered chest CT. Radiology: Cardiothoracic Imaging.Vol. 2. 2020 Mar 6.
9) Xu Zhe et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine. 2020 Apr 1.
10) Huang Chaolin et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet. Vol. 395. 2020 Feb 15.
11) Zhou G, Chen S, Chen Z. Advances in COVID-19: the virus, the pathogenesis, and evidence-based control and therapeutic strategies. Front Med. 2020 Apr 21:1-9. doi: 10.1007/s11684-020-0773-x.
EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE
I pazienti COVID-19 presentano molto spesso uno stato di ipercoagulabilità che li espone a patologie trombotiche in cui partecipano diversi fattori della coagulazione (fattore VIII, VWF, fibrinogeno), tutti associati ad un aumentato rischio di trombosi (1).
Nei pazienti COVID-19 che presentano una tromboembolia polmonare si riscontra una importante elevazione del D-dimero non associata a piastrinopenia, né a prolungamento dei tempi di coagulazione (PT, PTT). Questo suggerisce che sia la formazione di trombina che i fenomeni di fibrinolisi, siano localizzati a livello polmonare, piuttosto che diffusi come accade nella CID. Dati autoptici post-mortem confermerebbero questa ipotesi, essendo stati riscontrati nei deceduti da COVID-19 veri e propri emboli polmonari, ma ancora più spesso trombi microvascolari intrapolmonari. Coerentemente con questa ipotesi studi clinici retrospettivi cinesi hanno riportato che pazienti che ricevevano una dose profilattica di eparina mostravano una sopravvivenza significativamente più elevata rispetto a quelli che non la ricevevano (1).
Thachil J (2) sostiene che la somministrazione di eparina potrebbe avere degli importanti effetti anticoagulanti, antinfiammatori e perfino antivirali. Sono stati analizzati 449 pazienti COVID-19, di cui 99 avevano ricevuto eparina in via preventiva. Il tasso di mortalità si riduceva nei pazienti cui veniva somministrato un anticoagulante, ed in particolare nei pazienti che soddisfacevano i criteri di coagulopatia indotta da sepsi (SIC score ≥ 4 o D-dimero marcatamente elevato 4-6 volte il limite superiore della norma). Ad analoghe conclusioni è giunto anche Tang in uno studio recente (3).
E’ essenziale quindi prendere in considerazione un’efficace tromboprofilassi in tutti i pazienti ricoverati in ospedale con sospetta o confermata infezione da COVID-19.
L’AIFA (4) ha recentemente precisato che l’utilizzo delle EBPM (eparine a basso peso molecolare) si può collocare sia nella fase iniziale della malattia che nella fase avanzata.
DOSAGGIO
Nella fase iniziale (pazienti con polmonite e ridotta motilità per allettamento), l’eparina dovrà essere utilizzata a dose profilattica (40 mg/die corrispondenti a 4.000 UI/die), allo scopo di prevenire il tromboembolismo venoso.
Nella fase più avanzata della malattia (grave insufficienza respiratoria o ARDS), l’eparina sarà utilizzata a dosi terapeutiche (80-100 mg/die corrispondenti a 8.000-10.000 UI/die), per contenere i fenomeni trombotici che si realizzano nel circolo polmonare come conseguenza della tempesta infiammatoria citochinica peculiare della malattia.
Nelle due tabelle sottoriportate, sono proposte altre due linee guida terapeutiche secondo della NHS Greater Glasgow and Clyde britanniche (1), pubblicate online l’8 aprile 2020:
(NB: considerare sempre che tali farmaci non siano controindicati*, e la necessità di adeguare i dosaggi in base alla funzionalità renale) (1):
Controindicazioni dell’uso della EBPM nei pazienti COVID-19:
- Conta piastrinica < 25.000/mmc
- Paziente che utilizza già anticoagulanti per altri motivi
- Paziente considerato ad alto rischio di sanguinamento (ad es. Emorragia intracranica recente, disturbi emorragici ereditati/acquisiti non trattati etc.)
- Trauma con alto rischio di sanguinamento
- Sanguinamento attivo
- Trombocitopenia indotta da eparina
- Stroke acuto
- Entro 12 ore da procedure chirurgiche anche puntura lombare
- Endocardite batterica acuta
- Ipertensione persistente (PAS ≥ 230 – PAD > 120mmHg)
- Insufficienza epatica e INR > 2
(1) Thromboprophylaxis and anticoagulation in COVID-19 patiens. NHS Greater Glagow and Clyde. 2020 Apr 8. https://handbook.ggcmedicines.org.uk/guidelines/covid-19-coronavirus/thromboprophylaxis-in-covid-19-patients/
(2) Thachil J. The versatile heparin in COVID-19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020 Apr 2. https://doi.org/10.1111/jth.14821
(3) Tang Ning et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020 Mar 27. https://doi.org/10.1111/jth.14817
(4) AIFA. Eparine a basso peso molecolare nei pazienti adulti con COVID-19. https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1123276/Eparine_Basso_Peso_Molecolare_11.04.2020.pdf/e30686fb-3f5e-32c9-7c5c-951cc40872f7
Farmaci con potenziale efficacia
FAVIPIRAVIR
Nuovo tipo di inibitore della RNA-polimerasi RNA dipendente (pertanto potenzialmente efficace contro COVID-19, che è un virus a RNA) (1).
Gli studi in volontari giapponesi sani hanno mostrato che la massima concentrazione plasmatica si ottiene 2 ore dopo la somministrazione orale, con una rapida riduzione per emivita di 2-5,5 ore, e che la concentrazione plasmatica in pazienti degli Stati Uniti è il 50% di quella nei Giapponesi, a suggerire una possibile differenza etnica o regionale (3). Il dosaggio varia in base al trattamento ed al tipo di infezione (2).
Uno studio cinese indica che una dose di 1.600 mg ripetuta dopo 12 ore, seguita da una dose di mantenimento di 600 mg ogni 12 ore dal 2° al 14° giorno è efficace nella COVID-19 (3).
1) Madelain V et al. Modeling favipiravir antiviral efficacy against emerging viruses: from animal studies to clinical trials. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2020 Mar 20
2) News.http://www.szdsyy.com/News/0a6c1e58-e3d0-4cd1-867a-d5524bc59cd6.html (in Cinese)
UMIFENOMIR (Arbidolo)
Uno studio cinese che ha arruolato 50 pazienti con infezione da SARS-CoV-2, 34 dei quali trattati con Lopinavir/ritonavir e 16 con Umifenomir (200 mg) ha osservato che:
1) nessuno dei pazienti ha sviluppato polmoniti gravi o ARDS.
2) Non sono state osservate differenze nella durata della febbre.
3) Nel 14° giorno dopo il ricovero nessuno dei pazienti trattati con Umifenomir, mentre il 44% dei quelli trattati con lopinavir/ritonavir (15 affetti) aveva una carica virale.
4) Non sono state osservati effetti collaterali in nessuno dei due gruppi.
Gli autori perciò concludono che la monoterapia con Umifenomir possa essere superiore al trattamento con Lopinavir-Ritonavir (1).
Uno studio di chemiluminescenza cinetica ha osservato che l’Umifenomir ha una capacità ontiossidante analoga al prodotto standard Trolox, ma più prolungata; questo fenomeno può avere un ruolo importante nel compensare lo stress ossidativo prodotto dalle infezioni virali e nel potenziare l’effetto terapeutico del farmaco (2).
1) Zhu Z., Lu Z, Xu T. et al. Arbidol Monotherapy Is Superior to Lopinavir/ritonavir in Treating COVID-19. J Infect. Apr 10; 2020. Online ahead of print.
2) Proskurnina EV, Izmailov DY, Sozarukova MM, et al. Antioxidant Potential of Antiviral Drug Umifenovir. Molecules. Mar 30;25(7):E1577, 2020
COLCHICINA
La Colchicina è un alcaloide di origine naturale largamente utilizzata in medicina per le sue proprietà antinfiammatorie.
Dal punto di vista farmacodinamico si lega ad una proteina costituente i microtubuli, la tubulina, favorendone la depolimerizzazione e impedendo la costituzione del fuso mitotico con effetto antiproliferativo nei confronti della cellula che viene bloccata in metafase. E’ efficace nel bloccare la proliferazione e la migrazione leucocitaria, nel contrastare il processo di fagocitosi e nel bloccare la produzione di leucotriene B4 (importante molecola pro-infiammatoria reclutante i neutrofili). Ha un effetto inibitorio sull’inflammasoma NLRP3 determinando una riduzione dell’asse citochinico IL-1 e IL-6 (1).
E’ stata proposta contro il SARS-CoV-2 per la sua capacità di agire a monte dell’infiammazione con l’obiettivo di ridurre il tasso di peggioramento clinico inteso come necessità di ventilazione meccanica, ricovero in terapia intensiva e mortalità (2). L’AIFA ha autorizzato uno studio randomizzato per valutarne l’efficacia (3).
DOSAGGIO
La dose consigliata (3) per il suo utilizzo nella pratica clinica è di:
0.5 mg x 3/die se peso < 100 kg
1 mg x 2/die se peso > 100 kg
Leung Y Y, Hui L L Y et al. Colchicine-Update on Mechanisms of Action and Therapeutic Uses. Seminars in the Arthritis Rheumatism (2015 Dec). Epub 2015 Jun 26.
Deftereos S G, Siasos G et al. The Greek Study in the Effects of Colchicine in COvid-19 Complications Prevention (GRECCO-19 Study): Rationale and Study Design. Hellenic Journal of Cardiology (2020 Apr). doi: 10.1016/j.hjc.2020.03.002
COVID-19 – AIFA autorizza sperimentazione clinica con colchicina. https://www.aifa.gov.it/sperimentazioni-cliniche-covid-19
STUDI AUTORIZZATI DA AIFA PER SPERIMENTAZIONI DI FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’INFEZIONE DA NUOVO CORONAVIRUS
22/04/2020
BARICIVID-19 – Studio randomizzato sull’utilizzo del baricitinib
Studio multicentrico, randomizzato, di fase 2, per valutare l’efficacia e la tollerabilità del baricitinib come trattamento aggiuntivo nei pazienti con polmonite da COVID-19, con l’obiettivo di ridurre il numero di pazienti che necessitano di ventilazione invasiva.
INHIXACOVID – Studio randomizzato sull’utilizzo di enoxaparina
Studio prospettico, randomizzato, di fase 2, per valutare la efficacia e sicurezza dell’ enoxaparina in pazienti ricoverati con infezione COVID-19 moderata-grave.
ColCOVID – Studio randomizzato sull’utilizzo di colchicina
Studio prospettico, randomizzato, in aperto, di fase 2, con l’obiettivo di valutare l’efficacia della clorochina in pazienti adulti con polmonite clinicamente stabili.
11/04/2020
COLVID-19 – Studio randomizzato sull’utilizzo di colchicina
Studio pilota, multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase 2, che prevede l’arruolamento di pazienti con polmonite da COVID-19 con deficit di saturazione dell’ossigeno e che richiedono assistenza in regime di ricovero. I partecipanti riceveranno 0,5 mg di colchicina tre volte al giorno se il peso e inferiore a 100 kg; 1 mg due volte al giorno se il peso e superiore a 100 kg. Tale posologia può essere ridotta se compaiono dei sintomi gastrointestinali a discrezione dello sperimentatore.
09/04/2020
SOLIDARITY – Studio randomizzato OMS
Studio randomizzato internazionale per l’utilizzo di terapia addizionali in pazienti COVID-19 ospedalizzati che ricevono terapie standard
08/04/2020
HYDRO-STOP – SOMMINISTRAZIONE PRECOCE DI IDROSSICLOROCHINA – ASUR-AV5 Ascoli Piceno
Studio randomizzato per valutare l’efficacia del trattamento domiciliare con Idrossiclorochina che prevede l’arruolamento di pazienti con infezione SARS-CoV-2 che si trovano in isolamento domiciliare in quanto le condizioni cliniche non richiedono l’ospedalizzazione. I pazienti devono presentare 1 o più dei seguenti segni e/o sintomi: febbre, dispnea, tosse
30/03/2020
TOCILIZUMAB 2020-001154-22 (TOCILIZUMAB) – F. Hoffmann-La Roche Ltd
Studio di Fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza e l’efficacia di Tocilizumab in combinazione con lo standard di cura rispetto al placebo corrispondente in combinazione con lo standard di cura in pazienti adulti ricoverati con polmonite grave da COVID-19.
27/03/2020
RCT-TCZ-COVID-19 (tocilizumab) – AUSL – IRCSS di Reggio Emilia
Uno studio randomizzato multicentrico di fase 2 in aperto per valutare l’efficacia della somministrazione precoce del Tocilizumab (TCZ) in pazienti affetti da polmonite da COVID-19 rispetto alla terapia standard a 2 settimane dall’ingresso in studio. La popolazione in studio include i pazienti con polmonite da Covid-19 di recente insorgenza che richiedono assistenza ospedaliera, ma non procedure di ventilazione meccanica invasiva o semi invasiva.
26/03/2020
SARILUMAB COVID-19 (SARILUMAB) – Sanofi-Aventis Recherche & Développement
Lo studio Sarilumab COVID-19, di fase 2/3, è relativo alla valutazione di efficacia e sicurezza delle somministrazioni per via endovenosa del medicinale Sarilumab, un antagonista del recettore per la interleuchina-6, autorizzato in Italia per il trattamento dell’artrite reumatoide, in pazienti adulti con malattia COVID-19 in stadio severo o critico.
25/03/2020
SOBI.IMMUNO-101 (EMAPALUMAB/ ANAKINRA) – SOBI
Studio di Fase 2/3, multicentrico, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di somministrazioni endovenose di Emapalumab, un anticorpo monoclonale anti-interferone gamma, e di Anakinra, un antagonista del recettore per la interleuchina-1, nel ridurre l’iper-infiammazione e il distress respiratorio in pazienti con infezione da nuovo coronavirus.
22/03/2020
TOCIVID-19 (TOCILIZUMAB) – Istituto Nazionale Tumori, IRCSS, Fondazione G. Pascale di Napoli
Studio indipendente italiano coordinato dall’Istituto Pascale (Clinical Trials Unit – National Cancer Institute, IRCCS, G.Pascale Foundation – Naples). Si tratta di uno studio di fase 2 che ha come obiettivo generale quello di valutare se la terapia precoce con Tocilizumab (TCZ) è in grado di ridurre il numero dei pazienti con polmonite da SARS-CoV2 che richiedono una ventilazione meccanica. In particolare lo studio valuta, come obiettivo primario, l’efficacia del Tocilizumab somministrato precocemente in pazienti affetti da polmonite da COVID-19 rispetto alla terapia standard a 2 settimane dall’ingresso in studio; come obiettivi secondari confronta l’efficacia del Tocilizumab in termini di ingresso in Terapia Intensiva con ventilazione meccanica invasiva in due gruppi: pazienti nei quali è somministrato precocemente come da protocollo verso pazienti nei quali viene somministrato all’aggravamento clinico.
Pazienti che rispondono ai criteri di inclusione dello studio TOCIVID-19:
- Diagnosi virologica dell’infezione da Sars-CoV2 (real-time PCR)
- Ricoverato in ospedale a causa della diagnosi clinica/strumentale di polmonite
- Saturazione di ossigeno a riposo in aria ambiente ≤93% (valida per pazienti non intubati e sia per lo studio di fase 2 che per la coorte osservazionale)
- Intubato
11/03/2020
GS-US-540-5773 e GS-US-540-5774 (REMDESIVIR) – Gilead
Studio randomizzato di fase 3 per valutare la sicurezza e l’efficacia di Remdesivir (GS-5734™) in soggetti con COVID-19 moderata comparato al trattamento standard (GS-US-540-5774 Study)
Studio randomizzato di fase 3 per valutare la sicurezza e l’efficacia di Remdesivir (GS-5734™) in soggetti con COVID-19 severa (GS-US-540-5774 Study)
Pubblicato il 4 Aprile 2020
Flavio Quarantiello (1), Michele Iafusco (2), Francesco Nunziata (3), Francesca Orlando (2), Agostino Nocerino (4)
DM Pediatria e Adolescentologia AO San Pio, Benevento (1), DM Pediatria 2 AORN Santobono Pausilipon Napoli (2), DM Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria, Università di Napoli Federico II (3), Clinica Pediatrica ASUFC Udine (4)
ELENCO FARMACI
Per l’utilizzo clinico dei farmaci è raccomandato il consenso informato dei genitori in quanto uso off label.
CLOROCHINA
Farmaco largamente utilizzato come anti-malarico e contro malattie autoimmuni, la cui attività antivirale fu identificata alla fine degli anni ’60 (1). Ha anche una attività immuno-modulante che può incrementare in maniera sinergica il suo effetto antivirale in vivo.
Può inibire la crescita in vitro di numerosi virus, ma la presenza di attività antivirale in vitro non garantisce una azione in vivo, come fu osservato per il virus Chikungunya, verso il quale fu rilevata una promettente attività antivirale in vitro, ma un incremento della replicazione in vari modelli animali (2).
Inibisce la crescita in vitro di COVID-19 (3), bloccando l’infezione virale attraverso l’aumento del pH endosomiale richiesto per la fusione virus/cellula e interferendo con i recettori cellulari, sia nella la fase di ingresso che in quella post-ingresso del virus, come mostrato dalla sperimentazione contro cellule Vero E6 infettate da COVID-19 in Cina (4). Dopo somministrazione orale si distribuisce nell’intero corpo, inclusi i polmoni.
In vivo può avere un ampio spettro antivirale interferendo con la biosintesi dell’acido sialico, componente delle catene glicosilate delle proteine transmembrana, utilizzato come recettore dagli ortomixovirus e dal coronavirus umano HCoV-OC43 (5). Può inoltre interferire con la penetrazione pH dipendente endosoma-mediata dei virus capsulati (6).
Recentemente è stata dimostrata in vitro la sua capacità di impedire la penetrazione del COVID-19 nelle cellule in quanto modifica la struttura del recettore intracellulare (7).
Sulla base degli studi in vitro sono stati rapidamente condotti in Cina 15 trials clinici durante l’epidemia da COVID-19 comparsa nel dicembre 2019, con l’obiettivo di valutare l’efficacia della clorochina o dell’idrossiclorochina nel trattamento della polmonite associata a COVID-19; i risultati in più di 100 pazienti hanno mostrato che la clorochina è superiore ai controlli nell’impedire l’esacerbazione della polmonite e nel ridurre il decorso della malattia, senza effetti collaterali gravi(5). Sulla base di questi dati preliminari, la clorochina è stata aggiunta alla lista dei farmaci in sperimentazione nelle Guidelines for the Diagnosis and Treatment of COVID-19 (sixth edition) pubblicata dalla National Health Commission della Repubblica Cinese. Il Dipartimento di Scienze e Tecnologie e la Commissione Salute della provincia di Guandong ha raccomandato l’uso della clorochina nel trattamento della polmonite agli esordi (di qualsiasi gravità) alla dose di 500 mg (compresse) due volte al giorno per 10 giorni senza controindicazioni (8).
In considerazione della sua disponibilità, sicurezza dimostrata e costo relativamente basso la clorochina può essere considerata un farmaco di prima scelta nel trattamento di SARS-CoV 2. Ciononostante i dati non sono ancora da considerare conclusivi, dal momento che i dati cinesi provengono da ospedali diversi che potrebbero aver seguito protocolli diversi, con gruppi controllo variabili (nessuno, placebo, altri antivirali, ecc.), e differenti indicatori primari (9,10).
TOSSICITA’
· Gli effetti collaterali della idrossiclorochina sono in genere minori e transitori, ma il margine tra la dose tossica e quella terapeutica è ristretto, ed è stata associata ad alterazioni cardiovascolari che possono anche essere molto gravi (6).
♦ Può inoltre provocare retinopatia.
♦ La clorochina può interagire con il lopinavir/ritonavir provocando un prolungamento dell’intervallo QT
DOSAGGIO
ADULTI: 500 mg il primo giorno ogni 12 ore. Poi 250 mg due volte al giorno, dalla seconda alla decima giornata (documento SIMIT versione 27 marzo 2020)
1) Inglot, A.D., Comparison of the antiviral activity in vitro of some non-steroidal antiinflammatory drugs. J. Gen. Virol. 4, 203–214, 1969.
2) Roques, P., Thiberville, S.-D., Dupuis-Maguiraga, L., et al. Paradoxical effect of chloroquine treatment in enhancing chikungunya virus infection. Viruses 10, 2018
3) Keyaerts, E., Li, S., Vijgen, L., et al. Antiviral activity of chloroquine against human coronavirus OC43 infection in newborn mice. Antimicrob. Agents Chemother. 53, 3416–3421, 2009
4) Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research 30, 269–271, 2020
5) S. Olofsson, U. Kumlin, K. Dimock, N. Arnberg. Avian influenza and sialic acid receptors: more than meets the eye? Lancet Infect Dis, 5 (2005), pp. 184-188
6) V. Tricou, N.N. Minh, T.P. Van, et al. A randomized controlled trial of chloroquine for the treatment of dengue in Vietnamese adults. PLoS Negl Trop Dis, 4 (2010), p. e785
7) T. Y. Hu, M. Frieman, J. Wolfarm Insights from nanomedicine into chloroquine efficacy against COVID-19. Nature nanotechnology 23-03.2020
8) Gao J., Tian Z., Yang X. Breakthrough: Chloroquine Phosphate Has Shown Apparent Efficacy in Treatment of COVID-19 Associated Pneumonia in Clinical Studies. Biosci Trends, 14, 72-73, 2020.
9) Z. Jie, H. Hu Xi, Z. Zhi. [Expert Consensus on Chloroquine Phosphate for the Treatment of Novel Coronavirus Pneumonia]. 43 (3), 185-188, 2020 (Articolo in Cinese)
10) Touret F., Xavier de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Research 177 (2020)
Associazione Clorochina – Remdesivir
Vedi Remdesivir
IDROSSICLOROCHINA
L’idrossiclorochina solfato, sintetizzata nel 1946 con l’aggiunta di un gruppo idrossilico nella clorochina, si è dimostrata molto meno tossica della clorochina in studi sugli animali (-40%). I due farmaci hanno strutture chimiche e meccanismi di azione simili, Attualmente sono registrati nel Chinese Clinical Trial Registry (http://www.chictr.org.cn) sette trials clinici sull’uso dell’idrossiclorochina nelle infezioni da COVID-19.
Mancano però evidenze sperimentali della pari efficacia dell’idrossiclorochina e della clorochina nel trattamento delle infezioni da COVID-19.
Uno studio che ha comparato l’effetto antivirale dell’idrossiclorochina e della clorochina contro COVID-19 in vitro ha mostrato una attività dell’idrossiclorochina meno potente (1).
Gli autori concludono comunque che l’idrossiclorochina è un farmaco anti-infiammatorio efficace e sicuro, che può significativamente ridurre la produzione di citochine e in particolare di fattori pro-infiammatori. Ricordano però che anche se l’idrossiclorochina è meno tossica della clorochina, un dosaggio prolungato e sovradosato può anch’esso essere tossico.
L’idrossiclorochina ha una lunga storia come farmaco antibiotico e antivirale e sembra inibire la replicazione del coronavirus in vitro cambiando la struttura del recettore a cui si lega (2).
Ciò causerebbe una drastica riduzione del trasporto intracellulare del COVID-19 nei casi trattati con idrossiclorochina.
In uno studio condotto in Francia su 36 pazienti adulti con una età media di 45,1 anni, 26 dei quali trattati con idrossiclorochina alla dose di 200 mg tre volte al giorno per 10 giorni (6 i quali persi alla rivalutazione) al giorno 6 di terapia il 50,7% dei casi trattati era virologicamente curato, contro il 12,5% dei non trattati (3). Nel gruppo trattato con idrossiclorochina 6 pazienti avevano ricevuto anche azitromicina, con risultati migliori (vedi azitromicina).
Benchè sia disponibile una maggiore quantità di dati sull’attività anti-coronavirus della clorochina, entrambi questi farmaci sono in teoria simili nella loro attività antivirale. Inoltre la clorochina è associata a maggiori effetti collaterali rispetto alla idrossiclorochina (4).
TOSSICITA‵
L’idrossiclorochina può presentare disturbi gastrointestinali, come vomito e diarrea, ma ha un più basso livello di accumulo tissutale ed una tossicità oculare inferiore a quella della clorochina. La retinopatia è una possibile complicanza del trattamento in caso di dosaggio elevato ed esposizione prolungata (più di 5 anni) (5). Può provocare prolungamento del QT, correlato soprattutto al sovradosaggio); la possibilità di tale complicanza va considerata soprattutto se il farmaco è assunto in associazione all’azitromicina. Una dose di 6,5 mg/kg di peso ideale, o di 5 mg/kg del peso effettivo sembra però essere sicura (3).
CONCLUSIONI
L’idrossiclorochina sembra essere da preferire alla clorochina per almeno tre motivi (5):
1) Attenua la grave progressione di COVID-19 attraverso l’inibizione della tempesta citochinica mediante la riduzione di CD154 nelle cellule T.
2) Possiede un effetto antivirale pre- e post-infezione simile a quello della clorochina.
3) Ha meno effetti collaterali rispetto alla clorochina, è sicura in gravidanza ed è meno costosa.
Sono però necessari ulteriori trials clinici che confermino l’effetto protettivo dell’idrossiclorochina sia contro l’infezione che contro la sua progressione grave.
DOSAGGIO
ADULTI: 400 mg due volte il primo giorno, poi 200 mg due volte al giorno per un totale di almeno 5-7 giorni
200 mg due volte al giorno se somministrata con altri farmaci contro COVID-19
(Protocollo Regione Emilia/Romagna)
ETA’ PEDIATRICA: 6,5 mg/kg di peso ideale, oppure 5 mg/kg del peso effettivo fino alla dose massima per adulti.
1) Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discovery (2020) 6:16
2) T. Y. Hu, M. Frieman, J. Wolfarm Insights from nanomedicine into chloroquine efficacy against COVID-19. Nature nanotechnology 23-03.2020
3) Gautret P, Lagiera JC, Parola P. et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
4) Sahraei Z., Shabani M., Shokouhi S., Saffaei A. Aminoquinolines against Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Chloroquine or Hydroxychloroquine. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar. [Online ahead of print]
5) Dan Zhou D., Sheng-Ming Dai, Qiang Tong. COVID-19: A Recommendation to Examine the Effect of Hydroxychloroquine in Preventing Infection and Progression. J Antimicrob Chemother 2020 Mar 20 [Online ahead of print]
AZITROMICINA
L’azitromicina si è dimostrata attiva in vitro contro i virus Zika ed Ebola (1,2,3), ed in pazienti con infezioni virali ha prevenuto la comparsa di infezioni gravi delle vie respiratorie.
In uno studio citato in precedenza condotto in Francia su 36 pazienti adulti trattati con idrossiclorochina, è stata aggiunta alla terapia in 6 casi anche l’azitromicina alla dose di 500 mg il primo giorno, e di 250 mg nei 4 giorni successivi per prevenire sovrainfezioni batteriche (4). Al giorno 6 di terapia il 100% dei casi trattati con entrambi i farmaci era virologicamente curato, contro il 70% dei trattati solo con idrossiclorochina.
Sono stati però espressi timori di un maggior rischio di prolungamenti gravi del QT in caso di associazione dei due farmaci.
DOSAGGIO
ADULTI: 500 mg il primo giorno, 250 mg nei 4 giorni successivi. Oppure 500 mg per 5 giorni (Vademecum per la cura delle persone con malattia COVID-19 SIMIT edizione 2.0 del 13 marzo 2020).
1) Retallack H, Zika virus cell tropism in the developing human brain and inhibition by azithromycin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 13;113(50):14408-14413.
2) Madrid PB, Evaluation of Ebola Virus Inhibitors for Drug Repurposing. ACS Infect Dis. 2015 Jul10;1(7):317-26.
3) Bosseboeuf E, Azithromycin inhibits the replication of Zika virus. J Antivirals Antiretrovirals. 2018 10(1):6-11.
4) Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar
5) Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT, Boehmer S, Beigelman A, Fitzpatrick AM, et al. Early administration of azithromycin and prevention of severe lower respiratory tract illnesses in preschool children with a history of such illnesses: A randomized clinical trial. JAMA. 2015 Nov 17;314(19):2034-2044
IDROSSICLOROCHINA CON AZITROMICINA
Uno studio sulla efficacia dell’ idrossiclorochina in pazienti con COVID-19 ha osservato una azione sinergica dell’associazione idrossiclorochina-azitromicina, con una riduzione significativa della carica virale. Gli autori perciò raccomandano che le infezioni da COVID-19 siano trattate con una associazione dei due farmaci, per curare l’infezione e limitare la diffusione del virus (1).
Controindicazioni alla terapia con Idrossiclorochina (2)
L’AIFA raccomanda attenzione agli effetti collaterali della clorochina e dell’idrossiclorochina: “Prima della prescrizione si richiama l’attenzione ad una attenta valutazione del paziente”, in particolare nei casi di malattie cardiache o in presenza di altre terapie concomitanti.
In Italia, il loro utilizzo per il trattamento dei pazienti affetti da COVID-19 è stato autorizzato a carico del Servizio Sanitario Nazionale con Determinazione AIFA del 17 marzo 2020. Tuttavia, poiché “sono stati riportati casi di cardiotossicità, osservati durante l’utilizzo nella terapia dei pazienti affetti da COVID-19 a livello mondiale”, prima della prescrizione è necessaria “una attenta valutazione del paziente”.
Controindicazioni assolute all’idrossiclorochina: comprendono l’ipersensibilità nota alla idrossiclorochina o alla clorochina e ad altri farmaci* (2). Controindicazioni relative o patologie in cui non è raccomandata includono casi di porfiria epatica, ipersensibilità al lattosio, anomalie del metabolismo del galattosio, deficit di lattasi e sindrome da malassorbimento/intolleranza digestiva a causa della presenza di lattosio come eccipiente.
*(ammino-4 chinoline, amodiachina, meflochina, glafenina, floctafenina, antrafenina, retinopatia, e pazienti che assumono citalopram, escitalopram, idrossizina, domperidone e piperachina a causa di un aumentato rischio di aritmia e torsioni di punta).
Controindicazioni alla terapia con azitromicina (2)
Le controindicazioni assolute all’azitromicina comprendono l’ipersensibilità nota all’azitromicina e ad altri farmaci*. Altre controindicazioni includono alcune patologie**.
L’uso non è raccomandato per i pazienti con colestasi o che stanno assumendo bromocriptina, cabergolina, lisuride e pergolide.
Non è raccomandato in casi di ipersensibilità al lattosio, anomalia del metabolismo del galattosio, deficit di lattasi e sindrome da malassorbimento/intolleranza digestiva dovuta alla presenza di lattosio come eccipiente.
* eritromicina, claritromicina, diritromicina, josamicina, diacetato di midecamicina, roxitromicina, telitromicina, macrolidi, ketolidi, everolimus, pimecrolimus, sirolimus, temsirolimus, fidaxomicina
** colite pseudomembranosa, allergia arachidi o soia, shock anafilattico, grave coinvolgimento cutaneo, sindrome di DRESS, grave insufficienza epatica, paziente che assumono colchicina, cisapride, diidroergotamina ed ergotamina)
1) Gautret P, Jean-Christophe Lagier JC, Raoult D, et al Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study. Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) Méditerranée Infection. Didier.roult@gmail.com
2) Theriaque: database di farmaci indipendenti per un buon uso dei farmaci da parte degli operatori sanitari. Husson MC. Ann Pharm P. 2008 Nov-Dec; 66 (5-6): 268-77. 5. http://www.theriaque.org
REMDESIVIR
Farmaco con attività antivirale a largo spettro contro diversi virus a RNA, sviluppato da Gilead Sciences nel 2017 come trattamento della malattia da virus Ebola . E’ un pro-farmaco analogo dell’adenosina che viene metabolizzato nella sua forma attiva, che oscura la RNA polimerasi virale, provocando una riduzione dell’RNA virale. Warren et al. hanno osservato che la somministrazione EV di 10 mg/kg dose of Remdesivir si associa a livelli ematici persistenti della sua forma attiva e dà una protezione del 100% contro le infezioni da virus Ebola (1).
Successivamente nei test in vitro ne è stata dimostrata lʼefficacia contro altri virus a RNA a singolo filamento (virus respiratorio sinciziale umano, virus Junin, virus della febbre Lassa, virus Nipah, virus Hendra).
Nei test in vitro ha mostrato una certa attività contro i coronavirus (inclusi quelli responsabili della MERS e della SARS), ed in Cina è stato sottoposto a una sperimentazione contro cellule Vero E6 infettate da COVID-19. In vitro ha dimostrato una maggiore efficacia dell’associazione lopinavir, ritonavir ed interferon beta (LPV/RTV-IFNb), attualmente in valutazione in Arabia Saudita, e nel ratto migliora la funzionalità polmonare e la gravità della patologia polmonare, mentre l’associazione LPV/RTV-IFNb riduce la carica virale senza significative modifiche degli altri parametri (2). E’ però ancora un farmaco sperimentale.
Holshue et al. ne hanno riportato per primi l’efficacia in un paziente con infezione da COVID-19 negli Stati Uniti, iniziando la terapia EV nel giorno 7 (3). Uno studio randomizzato, controllato in doppio cieco è stato programmato negli Stati Uniti per valutare l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti ricoverati con malattia respiratoria lieve o moderata (4). Un altro studio di fase 3 sta valutando l’efficacia del Remdesivir in 452 adulti ricoverati con grave malattia respiratoria da COVID-19 (5).
I dati al momento disponibili fanno ritenere che il Remdesivir possa essere considerato un farmaco importante nel trattamento delle infezioni da COVID-19 (5).
In Italia ne è stato consentito l’uso in caso di patologia grave da COVID-19 solo a scopo compassionevole.
DOSAGGIO
ADULTI: Dose iniziale 200 mg E.V. il primo giorno, seguita da 100 mg E.V. una volta al giorno per 9 giorni
DOSAGGIO PEDIATRICO: Per bambini di peso < 40 kg,
– Dose carico 5 mg/kg IV (infusa in 30 min) il giorno 1
– Dose standard 2,5 mg/kg IV dal giorno 2 e per 9-13 giorni
1) Warren T, Jordan R, Lo M, Soloveva V, Ray A, Bannister R, et al. Nucleotide prodrug GS-5734 is a broad-spectrum filovirus inhibitor that provides complete therapeutic protection against the development of Ebola virus disease (EVD) in infected nonhuman primates. Open Forum Infect Dis 2015;2
2) Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV.
3) Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, Lofy KH, Wiesman J, Bruce H, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. The New England journal of medicine. 2020.
4) B. Cao. Mild/moderate 2019-nCoV remdesivir RCT – Full Text View – ClinicalTrials.gov.-(2020)
5) B. Cao. Severe 2019-nCoV remdesivir RCT – Full Text View – ClinicalTrials.gov – (2020)
6) Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research vol. 30, 269–271, 2020.
7) Ko WC, Rolain JM, Lee NY, et al. Arguments in favour of remdesivir for treating SARS-CoV-2 infections. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 6
Associazione Remdesivir-Clorochina
Gli studi sulle cellule Vero E6 infettate da COVID-19 in Cina hanno mostrato l’elevata efficacia sia del Remdesivir che della Clorochina contro COVID-19. Entrambi i farmaci si sono dimostrati efficaci in vitro nel prevenire la replicazione del virus.
Sono necessari ulteriori studi clinici in vivo per verificare che la loro associazione sia efficace contro la malattia da COVID-19 (1).
1) Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research (2020) 30:269–271
LOPINAVIR e RITONAVIR
L’associazione Lopinavir-Ritonavir approvata come farmaco dalla FDA nel 2000 e dall’EE.UU nel 2001 fu utilizzata inizialmente contro l’HIV. Al Lopinavir, un inibitore della asparticoproteasi retrovirale essenziale per il ciclo di vita dell’HIV-1 fu associato il Ritonavir, altro farmaco antiretrovirale approvato nel 1996, aggiunto con la funzione di aumentarne l’emivita plasmatica attraverso l’inibizione del citocromo P450 (CYP3A4), che normalmente metabolizza gli inibitori delle proteasi.
Dopo la comparsa della SARS nel 2003 uno screening dei farmaci approvati identificò l’associazione Lopinavir- Ritonavir, come inibitore in vitro anche del virus SARS-CoV. In uno studio condotto nel 2003 su malati di SARS l’aggiunta del Lopinavir-Ritonavir alla ribavirina ha dimostrato una riduzione della carica virale, delle forme gravi con ARDS e della mortalità(1)
In base a tale esperienza l’associazione di Lopinavir e Ritonavir è stata considerata una promettente opzione terapeutica per le infezioni da COVID-19. Attualmente in Cina sono in corso almeno nove studi clinici sull’utilizzo di Lopinavir-Ritonavir, per valutare l’efficacia antivirale contro il COVID-19 in vivo.
Uno studio in attesa di pubblicazione su NEJM (4) ha arruolato 199 pazienti tra il 18 gennaio ed il 3 febbraio 2020, 94 dei quali trattati con Lopinavir-Ritonavir (dosaggio rispettivamente di 400 mg e 100 mg per os ogni 12 ore per 14 giorni) oltre che con le cure standard, che comprendevano anche antibiotici. Non sono state però osservate differenze significative rispetto ai trattamenti standard nel tempo trascorso prima del miglioramento clinico (obiettivo primario), nella durata del ricovero e dell’ossigenoterapia, e nel tempo trascorso tra la randomizzazione ed il decesso; in 13 casi la terapia con Lopinavir-Ritonavir è stata interrotta per effetti avversi. Gli eventi avversi gravi sono stati però più numerosi nel gruppo trattato con la terapia standard, e sia la mortalità (19,2% contro 25%) che la durata di ricovero in Terapia Intensiva (6 giorni contro 11) e del miglioramento clinico al giorno 14 (45,5% contro 30%) sono stati inferiori nel gruppo trattato. Gli autori concludono che non sono stati osservati benefici con il trattamento con lopinavir-ritonavir nel gruppo studiato; ulteriori studi in pazienti con malattia grave possono però confermare o escludere la possibilità di un beneficio della terapia (2).
In età neonatale l’impiego di Lopinavir-Ritonavir sembra associarsi ad anomalie steroidogeniche. Uno studio su 6159 campioni di sangue congelato dal Burkina Faso e dal Sudafrica pubblicato nell’ottobre del 2019 ha rilevato che alla sesta settimana i livelli mediani di deidroepiandrostenedione (3.91 vs 1.48 ng/mL , P < .001) e 17-OH-pregnenolone (7.78 vs 3.71 ng/mL, P = .0004) erano più elevati nel gruppo trattato, mentre quelli di testosterone erano inferiori (0.05 vs 1.34 ng/mL, P = .009)
DOSAGGIO
ADULTI: Lopinavir 400 mg, Ritonavir 100 mg per os, ogni 12 ore per 1-2 settimane.
ETA’ PEDIATRICA:
Dosi raccomandate:
– peso 7–15 kg, 12 mg /3 mg/kg due volte/die
– peso 15–40 kg, 10 mg/2,5 mg/kg due volte/die
– peso > 40 kg, 400 mg/100 mg due volte/die per 1-2 settimane (1,2,3,5)
Tuttavia, l’efficacia, il corso del trattamento e la sicurezza dei suddetti farmaci rimangono da determinare.
1) National Recommendations for Diagnosis and Treatment of pneumonia caused by 2019-nCoV (the 4th edition). National Health Commission and National Administrative Office of Chinese Tradition Medicine. https ://www.nhc.gov.cn/xcs/zheng cwj/20200 1/42945 63ed3 5b4320 9b31 739bd 0785e 67/files /7a930 91112 67475 a99d4 30696 2c8bf 78.pdf. Access 29 Jan 2020.
2) Chu CM. Role of Lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59:252–6.
3) Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, Al-Dawood A, AlJohani S, Al Harbi S, et al. Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir–ritonavir and interferon- β1b (MIRACLE trial): study protocol for a randomized controlled trials. 2018;19:81.
4) Cao B, A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 [published online ahead of print, 2020 Mar 18]. N Engl J Med.
5) Chen ZM, Fu JF, Shu Q et al. Diagnosis and treatment recommendations for pediatric respiratory infection caused by the 2019 novel coronavirus. World Journal of Pediatrics https://doi.org/10.1007/s12519-020-00345-5
METILPREDNISOLONE – STEROIDI SISTEMICI
I corticosteroidi dovrebbero essere evitati nel tipo comune di infezione. Tuttavia, possono essere considerati nelle seguenti situazioni (1):
- Imaging toracico in rapido deterioramento e comparsa di ARDS.
- Evidenti sintomi tossici, encefalite o encefalopatia, sindrome emofagocitica e altre gravi complicanze.
- Shock settico.
- Evidenti sintomi di broncostruzione.
Un documento del WHO nella sua seconda edizione sulla gestione delle gravi infezioni respiratorie che si sospettano provocate dal COVID-19, fa notare che gli studi osservazionali nei pazienti con SARS trattati con cortisonici non avevano riportato benefici in termini di sopravvivenza e possibili danni (necrosi avascolare, psicosi, diabete, ritardata eliminazione del virus), ed assenza di effetti sulla mortalità nella successiva epidemia da MERS e prolungata escrezione del virus. Pertanto nel valutare la prescrizione di cortisonici va bilanciata la riduzione della mortalità, probabilmente non elevata, con il probabile prolungamento dell’escrezione del virus. In caso di prescrizione di steroidi va comunque attentamente monitorata la possibile comparsa di iperglicemia, ipernatremia ed ipokaliemia durante la terapia, e dopo la sospensione la eventuale riacutizzazione dell’infiammazione e la comparsa di segni di insufficienza surrenalica (2).
DOSAGGIO
Il metilprednisolone per via endovenosa (0,5–2 mg /kg/die) è raccomandato per 3-5 giorni, poi a scalare, ma non per un uso a lungo termine
Desametasone 20 mg/die per 5 giorni, poi 10 mg/die per 5 giorni
1) National Recommendations for Diagnosis and Treatment of pneumonia caused by 2019-nCoV (the 4th edition). National Health Commission and National Administrative Office of Chinese Tradition Medicine. https ://www.nhc.gov.cn/xcs/zheng cwj/20200 1/42945 63ed3 5b4320 9b31 739bd 0785e 67/files /7a930 91112 67475a99d4 30696 2c8bf 78.pdf. Access 29 Jan 2020.
2) WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. Jan 11, 2020.
3) Stanley P. Another decade, another coronavirus. N Engl J Med. 2019.
4) Lu Q, Wang XF, Qiang Y, Li XM, Zhang HL, Wang LN, et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of viral pneumonia in children (2019). Zhongguo Shi Yong Er Ke Za Zhi. 2019;34:801–7 (in Cinese).
5) Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with Middle East respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:757–67.
6) Chen ZM, Fu JF, Shu Q et al. Diagnosis and treatment recommendations for pediatric respiratory infection caused by the 2019 novel coronavirus. World Journal of Pediatrics
EPARINA a basso peso molecolare
La terapia anticoagulante con eparina a basso molecolare è particolarmente raccomandata nella fase iniziale della malattia da COVID-19. L’infezione è una causa possibile di coagulazione intravascolare disseminata. L’infiammazione, l’infezione e altri fattori possono portare a un’eccessiva attivazione della coagulazione con tromboembolia agli arti e come più grave complicazione tromboembolia polmonare. La terapia anticoagulante è raccomandata per i pazienti con COVID-19 quando il valore del D-Dimero è 4 volte superiore al limite superiore normale, ad eccezione dei pazienti con controindicazioni per terapia anticoagulante.
DOSAGGIO
La dose raccomandata di eparina a basso peso molecolare è di 100 U per kg di peso ogni 12 ore mediante iniezione sottocutanea per almeno 3-5 giorni con attento monitoraggio laboratoristico dei parametri coagulativi.(1)
1) Ling Lin, Lianfeng Lu, Wei Cao & Taisheng Li (2020) Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection–a review of immune changes in patients with viral pneumonia, Emerging Microbes & Infections, 9:1, 727-732, DOI: 10.1080/22221751.2020.1746199
IMMUNOGLOBULINE EV
Le immunoglobuline endovena possono essere utilizzate nei casi più gravi quando indicato, ma la loro efficacia richiede un’ulteriore valutazione (1,2,3,4,5).
Un recente lavoro che ha studiato le alterazioni immunologiche che si verificano nei pazienti affetti da gravi polmoniti virali (SARS, MERS, H1N1, COVID-19) consiglia l’utilizzo delle immunoglobuline endovena appena inizia il peggioramento clinico (insufficienza respiratoria progressiva) e laboratoristico (conta linfocitaria assoluta inferiore a 1.000 cellule/mm3, trombocitopenia con conta piastrinica inferiore a 150.000 cellule/mm3, PCR elevata, elevazione dei D-Dimeri) per bloccare l’innesco della tempesta infiammatoria citochinica che porta al grave danno polmonare ed endoteliale (6,7).
DOSAGGIO
La dose raccomandata è di 1,0 g/kg/die per 2 giorni o 400 mg/kg/die per 5 giorni (5)
OPPURE
0.3-0.5 g/Kg/die per 5 giorni consecutivi (6,7).
1) Ma XJ, Wang LN, Wang LB, Wang XF, Fang F, Deng L, et al. Diangosis and treatment guideline of community acquired pneumonia in children. Chin Clin Infect Dis J. 2019;12:6–13.
2) Lu Q, Wang XF, Qiang Y, Li XM, Zhang HL, Wang LN, et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of viral pneumonia in children (2019). Zhongguo Shi Yong Er Ke Za Zhi. 2019;34:801–7 (in Chinese)
3) The Subspecialty Group of Respiratory Diseases, The Editorial Board, Chinese Journal of Pediatrics. Diagnosis and treatment guideline of community acquired pneumonia in children (2013 the First part). Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2013;51:745–52.
4) Wang XF, Deng L, Liu JR, Liu CF, Liu EM, Liu HW, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of adenovirus pneumonia in children (2019 edition). Chin J Cli Infect Dis. 2019;12:161–6 (in Chinese).
5) Chen ZM, Fu JF, Shu Q et al. Diagnosis and treatment recommendations for pediatric respiratory infection caused by the 2019 novel coronavirus. World Journal of Pediatrics https://doi.org/10.1007/s12519-020-00345-5
6) Ling Lin, Lianfeng Lu, Wei Cao & Taisheng Li (2020) Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection–a review of immune changes in patients with viral pneumonia, Emerging Microbes & Infections, 9:1, 727-732, DOI: 10.1080/22221751.2020.1746199
7) Wei Cao, M.D, Xiaosheng Liu, PhD, Tao Bai, et al High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for deteriorating patients with Coronavirus Disease 2019, Open Forum Infectious Diseases, https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa102
RIBAVIRINA
Analogo della guanosina che interferisce con la replicazione del DNA e RNA virale ed inibisce la generazione della guanosina attraverso l’inibizione della inosina monofosfato deidrogenasi (1). E’ stata utilizzata durante l’epidemia di SARS (2, 3). Dopo il riconoscimento della potenziale efficacia in vitro del lopinavir/ritonavir sul Covid19 i due farmaci furono prescritti in associazione con ribavirina e steroidi a 41 pazienti, con buoni risultati (4).
Un articolo in attesa di stampa nel Journal of Medical Virology segnala i segnali incoraggianti che vengono dagli studi in vitro contro il ceppo WIV04 del COVID-19 (5).
DOSAGGIO
ADULTI: Dose da carico 4 grammi, seguita da 1,2 grammi ogni 8 ore PER OS (Cina, Treatment Plan Edition 5)
Sostituito da
8 mg/kg EV ogni 8-12 ore; dose massima 500 mg EV 2 o 3 volte al giorno (Cina, Treatment Plan Revision Edition 5) (5).
1) Graci JD, Cameron CE. Mechanisms of action of ribavirin against distinct viruses. Rev Med Virol. 2006;16(1):37-48.
2) Peiris JS, Chu CM, Cheng VC, et al. Clinical progression and viral load in a community outbreak of coronavirus-associated SARS pneumonia: a prospective study. Lancet. 2003;361(9371):1767-1772.
3) Lee N, Hui D, Wu A, et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. N Engl J Med. 2003;348(20):1986-1994.
4) Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-256
5) Khalili JS, Zhu H, Mak A, Yan Y, Zhu Y. Novel coronavirus treatment with ribavirin: Groundwork for evaluation concerning COVID-19. .J Med Virol. 2020 Mar 30
TOCILIZUMAB (Atlizumab, RoActemra)
Anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) umana, utilizzato soprattutto per il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite idiopatica giovanile sistemica. In considerazione degli studi che indicavano l’importanza della “tempesta citochinica”, includente l’interleuchina 6 (IL-6) oltre ad altre interleuchine e citochine nella patogenesi del COVID-19, ed in particolare dell’infiammazione polmonare, è stato ipotizzato che una terapia che interferisse con IL-6 potesse essere un importante fattore terapeutico.
♦ Le Linee Guida della Commissione Sanitaria Nazionale Cinese per il trattamento della polmonite in pazienti con COVID-19, pubblicate il 3 marzo, facevano riferimento all’uso del tocilizumab in pazienti con lesioni polmonari estese e pazienti gravi con elevati livelli di interleuchina 6 (1).
♦ Un articolo in stampa riferisce i risultati del trattamento con tocilizumab di 21 pazienti di età compresa tra 25 ed 88 anni in due ospedali ad Anhui, in Cina. Tutti erano in terapia con altri farmaci (lopinavir, methilprednisolone, altri farmaci sintomatici) ed ossigenoterapia, ai quali veniva aggiunto il tocilizumab alla dose di 400 mg EV in dose unica. In tutti i casi la temperatura corporea è tornata normale nel giorno successivo al trattamento, i sintomi clinici si sono attenuati nei giorni successivi, e la saturazione di O2 è migliorata; in 15 pazienti la supplementazione di ossigeno è stata ridotta (2). La durata media del ricovero è stata di 13,5 giorni
♦ Il farmaco è stato utilizzato per la prima volta in Italia su indicazione del Prof. Paolo Ascierto, direttore dell’Immunologia Clinica dell’Ospedale Pascale di Napoli, in due pazienti dell’età di 48 e 63 anni, ricoverati nella Terapia Intensiva dell’Ospedale Cotugno di Napoli. Successivi trattamenti hanno dato risultati soddisfacenti.
♦ L’AIFA ha approvato uno studio indipendente italiano di fase 2 promosso dall’Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Napoli, dall’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia e l’IRCCS di Reggio Emilia, con la Commissione Tecnico Scientifica di AIFA, e gestito dalla piattaforma web dell’Istituto Pascale di Napoli. (Multicenter study on the efficacy and tolerability of tocilizumab in the treatment of patients with COVID-19 pneumonia, RCT-TCZ-COVID-19), che si propone di valutare l’efficacia del Tocilizumab somministrato precocemente
♦ E’ stato perciò iniziato lo studio Tocivid 19, al quale il 20 marzo avevano aderito 281 centri con 411 pazienti arruolati. E’ previsto l’arruolamento di pazienti con stadio di malattia abbastanza iniziale, non intubati o intubati da massimo 24 ore
Tra i possibili effetti collaterali del Tocilizumab nel trattamento di COVID-19 è stata evidenziata la possibilità di una correlazione del farmaco con l’osteonecrosi della mandibola farmaco-correlata, ed è in discussione la possibile interferenza con le terapie antineoplastiche.
INDICAZIONI
♦ Pazienti affetti da polmonite da COVID-19, che presentano peggioramento degli scambi respiratori tali da richiedere supporto non invasivo o invasivo alla ventilazione (BCRSS /><=3) ed elevati livelli di IL-6 (>40 pg/ml); in alternativa elevati livelli di D-DIMERO e/o PCR e/o ferritina e/o figrinogeno in aumento progressivo
♦ Pazienti che rispondono ai criteri di inclusione dello studio TOCIVID-19”
1) Qualsiasi genere
2) Nessun limite di età
3) Consenso informato per la partecipazione allo studio
4) Diagnosi virologica dell’infezione da COVID-19 (real-time PCR)
5) Ricoverato in ospedale a causa della diagnosi clinica/strumentale di polmonite
6) Saturazione di ossigeno a riposo in aria ambiente ≤93% (valida per pazienti non intubati e sia per lo studio di fase 2 che per la coorte osservazionale)
7) Intubato meno di 24 ore prima della registrazione (eleggibile solo per la fase 2 – il criterio nr. 6 non si applica in questo caso)
8) Intubato più di 24 ore prima della registrazione (eleggibile solo per la coorte osservazione – il criterio nr. 6 non si applica in questo caso)
9) I pazienti già trattati con tocilizumab prima della registrazione sono eleggibili per la coorte osservazionale solo se è valido un criterio tra i nr. 6, 7, 8.
DOSAGGIO
ADULTI: Dose unica di 8 mg/kg (fino ad un massimo di 800 mg/dose)
Una seconda dose uguale alla precedente può essere somministrata dopo 12 ore in caso di mancato miglioramento della funzione respiratoria
ETA’ PEDIATRICA: 10 mg/kg < 30 kg – 8 mg/kg >30 kg (AIG)
Schema terapeutico: Tocilizumab fiale 20 mg/mL
1) Xiaoling X., Mingfeng H., Tiantian Li1, et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. ChinaXiV, 2020
2) Bennardo F, Buffone C, Giudice A. New therapeutic opportunities for COVID-19 patients with Tocilizumab: Possible correlation of interleukin-6 receptor inhibitors with osteonecrosis of the jaws.Oral Oncol. 2020 Mar 21
3) Bersanelli M. Controversies about COVID-19 and anticancer treatment with immune checkpoint inhibitors. Immunotherapy. 2020 Mar 26
Farmaci con potenziale efficacia
FAVIPIRAVIR (Avigan)
Nuovo tipo di inibitore della RNA-polimerasi RNA dipendente, approvato in Giappone come farmaco antiinfluenzale. Ha mostrato efficacia contro una varietà di altri virus tra i quali il virus Ebola (studio iniziale su macachi infettati da virus Ebola e trattati alle dosi di 150 e 180 mg, con una sopravvivenza rispettivamente del 40% e del 60% al giorno 21 dopo l’infezione, stimata del 60% in caso di inizio del trattamento nei primi 3 giorni (1)), il virus di Lassa e lo Zika virus.
E’ un inibitore della RNA polimerasi, ed è perciò potenzialmente efficace contro COVID-19, che è un virus a RNA.
E’ stato approvato in Cina il 15 febbraio 2020 per il trattamento di COVID-19, attualmente sono in corso trials clinici per valutarne l’efficacia nel trattamento di COVID-19.
Il 14 febbraio è iniziato un trial clinico per il trattamento di COVID-19 da parte del Clinical Medical Research Center of the National Infectious Diseases e del Third People’s Hospital, che sta avendo risultati incoraggianti: i dati preliminari su un totale di 80 pazienti indicano che il favipiravir ha un’azione antivirale più potente di quella lopinavir/ritonavir, con un numero inferiore di reazioni avverse (2).
L’AIFA ha però sottolineato che non esistono studi clinici relativi all’efficacia e alla sicurezza del Favipiravir nel trattamento di COVID-19.
1) Madelain V et al. Modeling favipiravir antiviral efficacy against emerging viruses: from animal studies to clinical trials. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2020 Mar 20
2) News.http://www.szdsyy.com/News/0a6c1e58-e3d0-4cd1-867a-d5524bc59cd6.html
(in Cinese)
UMIFENOVIR (Arbidol)
L’Arbidol è un agente antivirale con attività ad ampio spettro, utilizzato in Russia e Cina per il trattamento dell’influenza (1) e nelle polmoniti virali per prevenire le forme gravi e la disregolazione delle citochine associate a queste infezioni. In particolare sembra inibire l’ingresso del virus nella cellula ospite, impedendo la fusione tra il capside virale e la membrana cellulare, inoltre stimola la risposta immunitaria. L’arbidol ha mostrato una potente attività anti-COVID-19 in vitro, ed è pertanto considerato un potenziale farmaco contro COVID-19 (1).
Uno studio retrospettivo di 33 adulti (età >18 anni) con infezione da COVID-19, 16 dei quali trattati con arbidol per os e lopinavir/ritonavir e 17 con solo lopinavir/ritonavir ha evidenziato che la percentuale negativa di tamponi nasofaringei era del 75% dopo la prima settimana e del 94% dopo la seconda nel primo gruppo, mentre era del 35% dopo la prima settimana e del 52,5% dopo la seconda nel secondo gruppo (2) . Uno studio randomizzato multicentrico controllato è stato iniziato in Cina (3). Al momento attuale la sua efficacia non è dimostrata, e richiede studi ulteriori. Attualmente il farmaco non è autorizzato in Europa né negli Stati Uniti, in assenza di evidenze scientifiche sufficienti a supportarne l’efficacia “nel trattamento della malattia SARS-CoV-2, o nella prevenzione dell’infezione da COVID-19, né tantomeno il suo utilizzo in sostituzione di altri trattamenti” (Pubblicato il 18 marzo 2020)
1) Wang Y, Ding Y, Yang C, et al. Inhibition of the infectivity and inflammatory response of influenza virus by arbidol hydrochloride in vitro and in vivo (mice and ferret). Biomed Pharmacother. 2017; 91:393-401
2) Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J Infect. 2020 Mar 11:S0163-4453(20)30113-4
3) Deng L, Li C, Zeng Q, Liu X, Li X, Zhang H, Hong Z, Xia J.Chinese Clinical Trial Registry. http://www.chictr.org.cn/ showproj.aspx?proj=49065
TEICOPLANINA
In passato la Teicoplanina aveva mostrato la capacità di inibire il primo stadio del ciclo virale del MERS-Coronavirus nelle cellule umane (1). Questa capacità è stata osservata anche nei confronti di COVID-19, rendendolo una potenziale terapia per i pazienti affetti (2).
1) Zhou N, Pan T, Zhang J, Li Q. et al. Glycopeptide Antibiotics Potently Inhibit Cathepsin L in the Late Endosome/Lysosome and Block the Entry of Ebola Virus, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV), and Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV). J Biol Chem. 2016 Apr 22;291(17):9218-32
2) Baron S.A., Devaux C., Colson P. Teicoplanin: an alternative drug for the treatment of coronavirus COVID-19? Int. J. Antimicrob. Agents. Mar. 2020, in press
INTERFERONE
L’Interferone-α si è dimostrato in grado di inibire la riproduzione di COVID-19 in vitro (1).
DOSAGGIO
Nebulizzazione dell’interferone-α2b 100.000–200.000 UI/kg per casi lievi e 200.000–400.000 UI/kg per casi gravi, due volte al giorno per 5-7 giorni (2).
1) Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: Systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006; 3:e343
2) Chen ZM, Fu JF, Shu Q et al. Diagnosis and treatment recommendations for pediatric respiratory infection caused by the 2019 novel coronavirus. World Journal of Pediatrics
STUDI AUTORIZZATI DA AIFA PER SPERIMENTAZIONI DI FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELL’INFEZIONE DA NUOVO CORONAVIRUS
Da: Ministero della Salute – Nuovo Coronavirus – 29 marzo 2020
EMAPALUMAB E ANAKINRA
Il primo studio, Sobi.IMMUNO-101, è uno studio di Fase 2/3, multicentrico, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di somministrazioni endovenose di Emapalumab, un anticorpo monoclonale anti-interferone gamma, e di Anakinra, un antagonista del recettore per la interleuchina-1, nel ridurre l’iper-infiammazione e il distress respiratorio in pazienti con infezione da nuovo coronavirus. Uno dei più importanti fattori prognostici negativi in pazienti con infezione da nuovo coronavirus è, infatti, rappresentato dall’iper-infiammazione causata dalla tempesta citochinica a seguito di una risposta esagerata del sistema immunitario alla presenza del virus.
SARILUMAB
Lo studio Sarilumab COVID-19, sempre di fase 2/3 come il precedente, è, invece, relativo alla valutazione di efficacia e sicurezza delle somministrazioni per via endovenosa del medicinale Sarilumab, un antagonista del recettore per la interleuchina-6, autorizzato in Italia per il trattamento dell’artrite reumatoide, in pazienti adulti con malattia COVID-19 in stadio severo o critico.
TOCILIZUMAB
Il terzo studio, RCT-TCZ-COVID-19, è uno studio indipendente italiano coordinato dall’Istituto Pascale (Clinical Trials Unit – National Cancer Institute, IRCCS, G.Pascale Foundation – Naples). Si tratta di uno studio di fase 2 che ha come obiettivo generale quello di valutare se la terapia precoce con Tocilizumab (TCZ) è in grado di ridurre il numero dei pazienti con polmonite da COVID-19 che richiedono una ventilazione meccanica. In particolare lo studio valuta, come obiettivo primario, l’efficacia del Tocilizumab somministrato precocemente in pazienti affetti da polmonite da COVID-19 rispetto alla terapia standard a 2 settimane dall’ingresso in studio; come obiettivi secondari confronta l’efficacia del Tocilizumab in termini di ingresso in Terapia Intensiva con ventilazione meccanica invasiva in due gruppi: pazienti nei quali è somministrato precocemente come da protocollo verso pazienti nei quali viene somministrato all’aggravamento clinico.