Le miopatie nemalinicahe (Nemaline myopathies, NM) formano un gruppo geneticamente e clinicamente eterogeneo di miopatie caratterizzate da ipotonia ad esordio precoce, debolezze muscolari e facciali, distress respiratorio, difficoltà di deglutizione, tappe motorie ritardate e deformità scheletriche. La presentazione clinica dei soggetti affetti varia da una grave debolezza muscolare perinatale a forme più lievi ad esordio infantile e il decorso e la prognosi della malattia dipendono dal gene e dal tipo di mutazione.
Ad oggi, sono stati identificati 14 geni causali (ACTA1, ADSSL1,CFL2, KBTBD13,
KLHL40, KLHL41, LMOD3, MYO18B, MYPN, NEB,NNT1, TNNT3, TPM2, TPM) ACTA1, che codifica per l’α-actina, uno dei componenti principali delle unità contrattili del muscolo scheletrico, rappresenta più della metà dei casi gravi di NM.
Gli Autori hanno creato una coorte omogenea di dieci famiglie per le quali non erano segnalate gravi NM, alle quali sono stati forniti dati clinici, genetici, istologici e ultrastrutturali, e hanno aggiunto tre casi riportati in precedenza per convalidare la pertinenza dei risultati.
I pazienti avevano manifestato debolezza muscolare prenatale o neonatale che richiedeva assistenza respiratoria permanente e la maggior parte erano deceduti entro i primi mesi di vita. Il sequenziamento del DNA ha identificato mutazioni di ACTA1 note o nuove.
A tutti è stata eseguita una biopsia muscolare del deltoide o dei quadricipiti, studiata con Microscopia Elettronica.
Le analisi morfologiche dei campioni bioptici muscolari hanno mostrato caratteristiche dell’istopatologia NM inclusi bastoncelli citoplasmatici e intranucleari, corpi citoplasmatici e grave disorganizzazione miofibrillare. Sono state rilevate anomalie strutturali dello spazio perinucleare, sottolineando un contributo fisiologico dell’α-actina del muscolo scheletrico alla forma nucleare.
Indagini approfondite sui nuclei hanno confermato una localizzazione anormale della lamina A/C, Nesprin-1 e Nesprin-2, che formano i costituenti principali della lamina nucleare e del complesso LINC e garantiscono l’integrità dell’involucro nucleare.
Inoltre è stata misurata un’aumentata espressione di α-actina cardiaca nei campioni muscolari dei pazienti con una maggiore durata di vita, indicando un potenziale effetto compensatorio.
Nel complesso, questo studio amplia lo spettro genetico e morfologico della grave miopatia nemalinica correlata ad ACTA1, per la quale sono state identificate più di 200 mutazioni, classificate come actinopatie, (tutte le quali probabilmente importanti effetti patogeni sulla funzione dell’αsma-actina e sulla contrazione muscolare, che presumibilmente spiega il numero elevato di pazienti con ACTA1 e con presentazione clinica grave), migliora la diagnosi molecolare, evidenzia l’allargamento dello spazio perinucleare come segno distintivo ultrastrutturale ed indica una potenziale correlazione genotipo/fenotipo.
Acta Neuropathol Commun. 2022 Jul 9;10(1):101