La colestasi intraepatica familiare progressiva (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC) è un gruppo di malattie epatiche pediatriche ereditarie risultanti da mutazioni nei geni che influiscono sulla secrezione biliare.
Gli Autori hanno mirato a valutare nei bambini con PFIC gli effetti di odevixibat, un inibitore del trasportatore degli acidi biliari ileali, rispetto al placebo.
I pazienti eleggibili per questo studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, completato di 24 settimane erano pazienti ambulatoriali pediatrici con diagnosi di PFIC1 o PFIC2 che presentavano prurito ed acidi biliari sierici elevati allo screening.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale (1:1:1) utilizzando un sistema interattivo basato sul web ad un placebo orale una volta al giorno, somministrando odevixibat 40 μg/kg o odevixibat 120 μg/kg.
La randomizzazione è stata eseguita in un blocco di sei dimensioni e stratificata per tipo di PFIC ed età del paziente.
I pazienti, i medici e il personale dello studio erano in cieco rispetto all’assegnazione del trattamento.
I pazienti sono stati arruolati in uno dei 33 siti partecipanti.
Sono stati valutati due endpoint primari:
- Proporzione di valutazioni positive del prurito (PPAs; cioè, punteggio di ≤1 o ≥1 punto di diminuzione valutato dai caregiver utilizzando lo strumento Albireo ObsRO PRUCISION).
- nell’arco di 24 settimane e
- Proporzione di pazienti con risposta degli acidi biliari sierici (ossia, acidi biliari sierici ridotti di ≥70% rispetto al basale o concentrazioni ≤70 μmol/L) alla settimana 24.
L’efficacia e la sicurezza sono state analizzate in pazienti assegnati in modo casuale che hanno ricevuto una o più dosi dei farmaci dello studio, registrato con ClinicalTrials.gov, NCT03566238.
Tra il 21 giugno 2018 e il 10 febbraio 2020, 62 pazienti (età media 3·2 [intervallo 0·5-15·9] anni) sono stati assegnati in modo casuale a:
- Placebo (n=20),
- Odevixibat 40 μg/kg al giorno (n=23) o
- Odevixibat 120 μg/kg al giorno (n=19).
La proporzione media di PPA aggiustata per il modello (minimi quadrati) era significativamente più alta con odevixibat rispetto al placebo (55% [SE 8] nel gruppo odevixibat combinato [58% nel gruppo 40 μg/kg al giorno e 52% nel gruppo 120 μg/ kg al giorno gruppo] vs 30% [SE 9] nel gruppo placebo, con differenza media aggiustata per il modello 25,0% [IC 95% 8,5-41,5]; p=0,0038).
Anche la percentuale di pazienti con risposta agli acidi biliari sierici era significativamente più elevata con odevixibat rispetto al placebo (14 [33%] su 42 pazienti nel gruppo odevixibat combinato [10 nel gruppo 40 μg/kg al giorno e quattro nel gruppo 120 μg/kg al giorno] rispetto a nessuno su 20 nel gruppo placebo;
Aggiustando per il fattore di stratificazione [tipo PFIC], la differenza proporzionale era del 30,7% [IC 95% 12,6-48,8; p=0,0030]).
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (Treatment-Emergent Adverse Events, TEAE) più comuni sono stati
- Diarrea o frequenti movimenti intestinali (13 [31%] su 42 per odevixibat contro due [10%] su 20 per placebo) e
- Febbre (12 [29%] di 42 contro cinque [25%] di 20);
TEAE gravi si sono verificati in tre (7%) dei 42 pazienti trattati con odevixibat e in cinque (25%) dei 20 pazienti trattati con placebo.
CONCLUSIONE: nei bambini con PFIC, odevixibat ha ridotto efficacemente il prurito e gli acidi biliari sierici rispetto al placebo ed è stato generalmente ben tollerato.
Odevixibat, somministrato come capsule orali una volta al giorno, è un’opzione farmacologica non chirurgica per interrompere la circolazione enteroepatica nei pazienti con PFIC.
Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Sep;7(9):830-842. Leggi l’articolo (FREE)
Odevixibat, venduto con il nome commerciale Bylvay, è un farmaco per il trattamento della colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC).[1][4] Si prende per bocca.[1]
Gli effetti collaterali più comuni includono diarrea, dolore addominale, diarrea emorragica, feci molli ed epatomegalia (ingrossamento del fegato).[4]
Odevixibat è un inibitore reversibile, potente e selettivo del trasportatore degli acidi biliari ileali (IBAT).[4][5][6]
Odevixibat è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti e nell’Unione Europea nel luglio 2021.[1][2][3][7][8]
Negli Stati Uniti, odevixibat è indicato per il trattamento del prurito nelle persone di età pari o superiore a tre mesi con colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC).[1] Nell’Unione Europea è indicato nelle persone di età pari o superiore a sei mesi.[2][3]
Meccanismo di azione
Odevixibat è un inibitore reversibile del trasportatore ileale sodio/acido biliare che è il trasportatore responsabile del riassorbimento della maggior parte degli acidi biliari nell’ileo distale. [9] Il ridotto assorbimento degli acidi biliari nei composti dell’ileo distale porta ad una diminuzione della stimolazione dell’FXR, diminuendo l’inibizione della sintesi degli acidi biliari.[10]
Farmacocinetica
Odevixibat è principalmente legato alle proteine in vitro. [10] Una dose di Odevixibat di 7,2 mg raggiunge una concentrazione di Cmax di 0,47 ng/mL con un’AUC (0-24 h) di 2,19 h*ng/mL. [11] I pazienti adulti e pediatrici trattati con la dose terapeutica di Odevixibat non hanno mostrato concentrazioni plasmatiche del farmaco. [8] Odevixibat viene eliminato sostanzialmente invariato. [11] Odevixibat ha un’emivita media di 2,36 ore.[10]
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali comuni di Odevixibat includono diarrea, mal di stomaco, vomito, test di funzionalità dei liquidi anormali e carenza di vitamine A, D, E e K. [10]
Controindicazioni
Odevixibat non può essere somministrato a un bambino con una dieta liquida. [11]
Nel maggio 2021, il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha raccomandato di concedere un’autorizzazione all’immissione in commercio nell’Unione europea per odevixibat per il trattamento della PFIC in persone di età pari o superiore a sei mesi.[4] [12] È stato approvato per uso medico nell’Unione Europea nel luglio 2021.[2][3]